El factor VII activado recombinante (rFVIIa) fue desarrollado para el tratamiento de pacientes con hemofilia. Posteriormente, se ha extendido su uso “fuera de indicación” para conseguir la hemostasia en pacientes con hemorragia incoercible, como pacientes politraumatizados o en el postoperatorio de algunas cirugías.

Se encuentran disponibles dos factores de coagulación: rFVIIa (factor VII activado recombinante, NovoSeven®) y factor 8 inhibidor (FEIBA®). En este estudio se analiza el uso del primero, que se une a las plaquetas activadas y libera trombina, que posteriormente convierte el fibrinógeno en fibrina formando un coágulo estable. 

La hemorragia postoperatoria es una complicación común del tratamiento quirúrgico de la disección de aorta tipo A y de la cirugía de aorta torácica, conllevando importante morbimortalidad. No existe consenso en su definición, pero se considera hemorragia refractaria cuando persiste a pesar del manejo médico convencional y una vez excluido un origen reparable quirúrgicamente. La coagulopatía en estos pacientes es de origen multifactorial: secundaria al uso de circulación extracorpórea, hipotermia, alteraciones del equilibrio ácido-base durante el tiempo de paro circulatorio y uso preoperatorio de antiagregantes y/o anticoagulantes. Además, existen muchos predictores independientes de sangrado como la edad avanzada, los índices de masa corporal extremos, la cirugía emergente, niveles de hemoglobina bajos y aumento de los productos de degradación del fibrinógeno; entre otros.

Las guías internacionales (The European Association for Cardio-Thoracic Surgery y European Association of Cardiothoracic Anaesthesiology) recomiendan considerar el uso del rFVIIa para conseguir la hemostasia en hemorragias refractarias no susceptibles de tratamiento quirúrgico, pero no de rutina como profilaxis del sangrado. Las potenciales complicaciones tromboembólicas derivadas de su uso incluyen: infarto agudo de miocardio (IAM), accidentes cerebro-vasculares (ACV), trombosis venosa profunda (TVP) y tromboembolismo pulmonar (TEP). 

El artículo presentado realiza una revisión de la literatura disponible actualmente sobre el uso del rFVIIa en el tratamiento de la hemorragia refractaria en el postoperatorio de cirugía de aorta torácica. Se realiza una búsqueda en las principales bases de datos científicas seleccionando finalmente 10 publicaciones (n = 649 pacientes, 319 recibieron rFVIIa y 330 pertenecieron a grupo control). Se incluyeron pacientes intervenidos para reparación quirúrgica de aneurisma o disección de aorta torácica ascendente y/o descendente. Las publicaciones incluían 3 series de casos, 6 estudios retrospectivos y 1 ensayo clínico no aleatorizado. 

Las dosis habituales de rFVIIa en pacientes con hemofilia son 90-120 mcg/Kg intravenoso cada 2-3 horas hasta que cede el sangrado. No existen recomendaciones de dosis fuera de indicación, siendo muy amplio el rango empleado en las publicaciones incluidas en esta revisión, desde 23 hasta 100 mcg/Kg. Tampoco está definida la menor dosis que corrige la coagulopatía sin aumentar el riesgo tromboembólico.

Los resultados evaluados incluyeron:

• Cambios en el índice internacional normalizado (INR): 6 estudios mostraron mejoría del INR/ tiempo de protrombina tras administración de rFVIIa. En 2 de ellos, la reducción fue significativa.
• Pérdida hemática postoperatoria (incluyendo débito por los drenajes y necesidad de transfusión de hemoderivados): 3 estudios objetivaron disminución significativa del débito tras administración de rFVIIa; 1 estudio demostró menor necesidad de transfusión de hemoderivados intraoperatoria y 2 lo hicieron en el postoperatorio; 1 estudio no demostró diferencias significativas en el débito postoperatorio; 2 estudios objetivaron mayor débito por los drenajes en el grupo de rFVIIa, pero sin alcanzar significación estadística. Este resultado podría estar justificado porque el rFVIIa se administró sólo a los pacientes con sangrado refractario no controlado. 
• Incidencia de complicaciones tromboembólicas (TVP, IAM, TEP, ACV, isquemia mesentérica): 7 estudios no encontraron diferencias significativas entre ambos grupos.
• Duración de circulación extracorpórea (CEC) y clampaje aórtico: 1 estudio demostró una duración mayor del tiempo de clampaje aórtico en el grupo rFVIIa. En los estudios en los que se analizó la duración de la CEC, no hubo diferencias significativas.
• Necesidad de reintervención quirúrgica: 5 estudios no encontraron diferencias significativas; 1 estudio mostró menos necesidad de reintervención en el grupo rFVIIa, pero con escasa potencia estadística por tamaño muestral reducido; 1 estudio objetivó una mayor necesidad de reintervención en el grupo rFVIIa. Los estudios no reflejan el motivo de la reintervención (sangrado persistente vs. taponamiento cardíaco), ni los hallazgos intraoperatorios (coagulopatía difusa vs. sangrado de una localización específica relacionada con la intervención inicial).
• Mortalidad postoperatoria: En los 7 estudios que incluían grupo rFVIIa y grupo control, el uso de rFVIIa no se asoció con un aumento significativo de la mortalidad.

Hay que tener en cuenta que, dada la heterogeneidad de los estudios incluidos (tanto en diseño como en población), no todas las variables medidas pudieron ser comparadas para alcanzar significación estadística.

El rFVIIa se administró, tanto intraoperatoriamente tras la salida de CEC, como postoperatoriamente en la unidad de cuidados intensivos. En uno de los estudios se administró profilácticamente junto con plaquetas, inmediatamente tras la salida de CEC independientemente del sangrado postoperatorio.

Todos los estudios concluyen que existe un papel potencial en el uso de rFVIIa en este contexto. No se alcanzó suficiente evidencia para indicar que su uso se asocia con mayores tasas de complicaciones tromboembólicas o mayor mortalidad, en contraposición a lo objetivado en metaanálisis previos, probablemente por el escaso tamaño muestral. Otras limitaciones del estudio son la diferencia en los protocolos locales de las distintas poblaciones y los periodos de seguimiento, que fueron breves y diversos, por lo que las comparaciones entre ellos son difíciles y la mortalidad a largo plazo podría estar infraestimada. No se analizó la costo efectividad del rFVIIa en comparación con otros agentes, ni se utilizaron test viscoelásticos como la tromboelastografía (TEG) o la tromboelastometría rotacional (ROTEM).

Los autores de esta revisión concluyen que la evidencia científica actualmente disponible, aunque es limitada, sugiere que el uso del rFVIIa puede ser útil en el manejo de la hemorragia refractaria en el postoperatorio de cirugía de aorta torácica. Sin embargo, su impacto en las tasas de complicaciones tromboembólicas y en la mortalidad todavía no está claro. 

COMENTARIO:

La cirugía cardíaca se asocia con posible hemorragia perioperatoria y una elevada probabilidad de requerir transfusión de hemoderivados (con sus posibles efectos secundarios), debido a los procedimientos invasivos, exposición a circulación extracorpórea y necesidad de altas dosis de anticoagulación. La necesidad de reintervención quirúrgica por hemorragia o taponamiento cardíaco conlleva también un aumento de la morbimortalidad postoperatoria. 

El manejo perioperatorio puede contribuir a mantener una adecuada hemostasia y minimizar el riesgo de sangrado, disminuyendo las necesidades transfusionales. Existen muchos factores que incrementan el riesgo de sangrado como la edad avanzada, doble antiagregación previa, anemia preoperatoria, bajo índice de masa corporal, cirugía no programada, intervenciones con procedimientos múltiples/complejos, cirugía no coronaria o reoperaciones por cirugía cardíaca previa. Identificar a los pacientes con mayor riesgo de sangrado es importante para el manejo pre, intra y postoperatorio. El manejo multidisciplinar entre cirujanos cardíacos, anestesiólogos, perfusionistas e intensivistas, contribuye a minimizar la hemorragia perioperatoria mejorando los resultados y minimizando los costes.

En el postoperatorio de cirugía cardíaca es importante diagnosticar el estado de la hemostasia del paciente para guiar el tratamiento de sus alteraciones mediante transfusión de hemoderivados. Algunas de las recomendaciones actuales de las guías internacionales en este contexto son:

• Los antifibrinolíticos como el ácido tranexámico disminuyen el sangrado y la necesidad de transfusión y de reintervención por sangrado.
• Uso de plasma fresco congelado (PFC) o complejo protrombínico (CP) para revertir la acción de anticoagulantes anti-vitamina K.
• Administración de fibrinógeno ante bajos niveles plasmáticos (< 1.5 g/L).
• Si existe deficiencia de factores de coagulación, administrar PFC o CP.
• Considerar el uso de desmopresina en la disfunción plaquetaria.
• En la hemorragia refractaria no susceptible de tratamiento quirúrgico, considerar el uso fuera de guía de rFVIIa. No se recomienda su uso profiláctico.

Sin embargo, la adherencia a las guías hoy en día es escasa, encontrando una amplia variabilidad en las prácticas transfusionales. Además de restablecer la hemostasia, se deben corregir las alteraciones fisiológicas que pueden exacerbar la coagulopatía, como la hipotermia y la acidosis. 

El rFVIIa se considera como el último escalón de tratamiento de la hemorragia refractaria. Aunque su acción teóricamente se localiza en el punto de lesión vascular, puede propiciar la activación sistémica de la cascada de coagulación. Su vida media es de 2,5 horas aproximadamente.

El uso de rFVIIa fuera de indicación parece estar asociado con un incremento del riesgo de presentar complicaciones tromboembólicas, aunque no ha sido claramente demostrado. Por otra parte, la dosis parece influir en la tasa de complicaciones, siendo más frecuentes con mayores dosis. Además, la edad avanzada y el estado de la coagulopatía/tipo de hemorragia son factores de riesgo independientes para presentar fenómenos tromboembólicos. La causa de la hemorragia también parece influir, siendo más frecuentes estos eventos en el contexto de traumatismo craneoencefálico grave y hemorragia cerebral. Hay que destacar que en muchas de las publicaciones que analizan este hecho, los pacientes que presentaron complicaciones tromboembólicas también habían recibido otros hemoderivados además de rFVIIa que aumentan el riesgo trombótico. En los estudios realizados hasta la fecha, parece que el uso de rFVIIa aumenta más el riesgo de eventos tromboembólicos arteriales que venosos.

Por otra parte, en los últimos años se ha extendido el uso de monitores de coagulación a pie de cama (“point-of-care”), como ROTEM o TEG, que son capaces de mostrar alteraciones cualitativas de la coagulación como ventaja frente a los test convencionales; algo muy útil en este escenario en el que los pacientes suelen recibir tratamientos antiagregantes o anticoagulantes previamente. Su uso ha demostrado disminuir los requerimientos transfusionales y debería incorporarse progresivamente a los protocolos locales de tratamiento de hemorragia perioperatoria.

Son necesarios estudios randomizados controlados y con mayor tamaño muestral que permitan ampliar el conocimiento sobre el potencial beneficio y las posibles complicaciones derivadas del uso del rFVIIa en este contexto. Además, habría que incidir en las dosis necesarias, momento/criterios de administración y coste-efectividad. Hasta que se lleven a cabo, es necesario individualizar según las características del paciente y el contexto clínico, para valorar el riesgo-beneficio en cada situación antes de su administración. Las dosis más empleadas actualmente “fuera de indicación” para minimizar el riesgo tromboembólico son 20-40 mcg/Kg.

REFERENCIA: 

Navarro R, Bojic S, Fatima R, El-Tahan M, El-Diasty M. Recombinant Activated Factor VII (rFVIIa) for Bleeding After Thoracic Aortic Surgery: A Scoping Review of Current Literature. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2024 Jan;38(1):275-284.