El verano y la época de congresos se acerca. Y mientras estábamos esperando la melodía de la actualización de los resultados de los dos principales ensayos clínicos, PARTNER 3 a 5 años y Evolut-Low Risk a 6 años, cada vez más favorables a la opción quirúrgica, irrumpe el estudio DEDICATE como el nuevo hit a favor de la opción percutánea. Se trata de una experiencia multicéntrica alemana con características de diseño marcadamente diferentes respecto de los anteriores “hiperfinanciados” ensayos clínicos. Por así decirlo, parecen haberse tenido en cuenta aquellos aspectos que precisamente comprometían la imparcialidad en los ensayos clínicos, tanto en el diseño como en la interpretación de los resultados. Y aunque ha sido publicado en el New England Journal of Medicine (NEJM), revista que, para mi gusto personal, esconde en exceso los datos en múltiples apéndices suplementarios, el trabajo comporta un ejercicio de trasparencia con un marcado sello de rigor alemán. Así, el gusto de esta publicación es de ofrecer un manuscrito breve donde, aparentemente, “se ve lo que se quiere que se vea”. Llegar a analizar los resultados hasta su fuente exige un esfuerzo de lectura de dicho material suplementario que, en un taimado ejercicio de trasparencia, más parece una “disuasión por la complejidad” si lo que se desea es obtener un mensaje fácil y directo.
Antes de entrar a analizar el trabajo, me siento en la obligación de emitir dos críticas para los en adelante trabajos que versen sobre esta controversia. En una época donde los implantes de TAVI han superado ampliamente a los de prótesis quirúrgicas, parece inapropiado seguir haciendo análisis de no inferioridad, con el único objetivo de obtener una significación estadística más fácil. El TAVI ya es la alternativa terapéutica líder y, por consiguiente, debe plantearse de igual a igual con la opción quirúrgica. En segundo lugar, aunque seguir hablando de riesgo quirúrgico es necesario ya que, el bajo riesgo es el último bastión que le queda a la cirugía, resulta llamativo que la alternativa terapéutica líder carezca de sistemas de estimación de riesgo con mayor difusión en la práctica clínica. Probablemente, este hecho sea fruto de una necesidad que, evidentemente, no tiene.
Entrando en el trabajo, se trata de un ensayo clínico con todos sus ingredientes: aleatorizado, multicéntrico (38 centros alemanes), analizado por intención de tratar y con diseño de no inferioridad completamente innecesario, que incluyó a 1.414 pacientes sometidos, 701 a TAVI y 713 a cirugía de sustitución valvular aórtica. Se trata, por lo tanto, del ensayo clínico de mayor tamaño publicado hasta la fecha en este contexto, seguido del Evolut-Low Risk con 1.403 pacientes, el PARTNER 3 con 950 pacientes, el UK-TAVI con 412 y el NOTION con solo 276. El riesgo quirúrgico fue bajo en ambos grupos, con puntuación de STS score media 1,8% en la serie global. Los pacientes elegibles para la aleatorización fueron aquellos donde cualquiera de las dos opciones terapéuticas era posible y presentaban estenosis aórtica grave sintomática. En cuanto a la edad, tras modificaciones del protocolo de estudio se permitió la inclusión de pacientes con edades menores de 75 años (aproximadamente 38% en ambos grupos) y menores de 70 años (11-13%), lo cual refleja la práctica asistencial del medio alemán. Aunque el riesgo quirúrgico medio fue bajo, un 3,9% de los pacientes en el grupo TAVI y un 4,9% de los pacientes en el grupo quirúrgico presentaron riesgo intermedio (STS score > 4%). Algunos de los criterios de exclusión más reseñables fueron la presencia de valvulopatías congénitas bi y unicúspide, la presencia de enfermedad concomitante coronaria o valvular significativa, la disfunción ventricular izquieda con fracción de eyección <20% o la hipertrofia ventricular izquierda con obstrucción del tracto de salida. A este efecto, es destacable y de agradecer que los procedimientos asociados fueron mucho menores respecto de lo que habitualmente han ocurrido en los ensayos clínicos previos: 11 revascularizaciones coronarias, 6 ablaciones quirúrgicas de FA, 6 sustituciones de aorta ascendente, 1 cirugía valvular mitral y 2 tricuspídeas. Con todo, no dejan de ser 26 procedimientos que no consistieron en una sustitución valvular aórtica pura, frente al intervencionismo donde ninguna de las TAVI asoció procedimientos concomitantes. De hecho, haberse llevado a cabo una revascularización percutánea en un plazo inferior a un mes previamente a la aleatorización fue un criterio de exclusión.
Los procedimientos llevados a cabo también fueron un aspecto diferencial respecto de los ensayos clínicos previos. Al no tratarse de un estudio patrocinado (otra cosa son los extensos conflictos de intereses que pueda albergar el panel de autorías), los operadores dispusieron de completa libertad en la elección de los dispositivos a implantar y la vía de abordaje a utlizar. Esto fue debido a que el trabajo fue financiado por el Centro Alemán de Investigación Cardiovascular y la Fundación Alemana del Corazón, sin dependencia directa de la industria biomédica. En la opción quirúrgica, amén de los tamaños valvulares a los que nos tiene acostumbrada la población alemana, las prótesis mayoritariamente implantadas fueron las de Edwards® de pericardio en sus diferentes versiones, seguidas de un preocupante 15% de St. Jude Trifecta, de cara la seguimiento futuro de la degeneración estructural. Las prótesis sin suturas comprendieron un 15,8% de los implantes repartidos entre los modelos Edwards Intuity® y Corcym Perceval®. Los abordajes mínimamente invasivos comprendieron sólo el 38% de la serie. Por lo que respecta a la opción percutánea, el 97,3% correspondió al abordaje transfemoral, siendo las vías transapical y transaxilar anecdóticas. Las prótesis implantadas fueron en dos terceras partes balón expandibles (correspondiendo casi todos los casos a la Edwards Sapien® 3/3 Ultra) y en el tercio restante autoexpandibles (repartidas entre la Boston Acurate® Neo/Neo 2 y las diferentes versiones de la prótesis Medtronic CoreValve/Evolut®).
Aunque el trabajo publicado en NEJM no expone los resultados en el corto plazo, resultan de especial interés y probablemente en ellos se encuentre la clave para explicar los resultados en el seguimiento. En primer lugar, cabe destacar que tras la aleatorización, 100 pacientes asignados a la opción quirúrgica no fueron intervenidos, de los cuales 70 presentaron cruzamiento al ser tratados mediante TAVI, Esto sólo ocurrió en 18 pacientes asignados a TAVI, de los cuales 12 fueron intervenidos quirúrgicamente. Esto hace que todo el análisis publicado por intención de tratar sea cuestionable, siendo necesario buscar el análisis según el tratamiento practicado en el material anexo, mucho más veraz ya que, como se dijo con anterioridad, los pacientes podían ser candidatos igualmente para la opción quirúrgica y percutánea. Los resultados de la opción quirúrgica son particularmente mundanos, impropios de un medio considerado de alta excelencia como el alemán. Por citar algunos de ellos: tiempo medio de circulación extracorpórea 88 minutos; tiempo medio de pinzado aórtico 61 minutos; estancia media en UCI de 2 días, pero estancia media hospitalaria de 9 días; alta a domicilio de sólo 40,4% (43,9% de altas a centros de rehabilitación); eventos hemorrágicos frecuentes con un 13,8% de sangrado mayor que requirió trasfusión en la tercera parte de los casos, llegando a ser de más de 3 concentrados de hematíes en el 13%; tasa de accdente cerebrovascular del 3,1% (frente al 1,9% del TAVI donde se utilizaron dispositivos de captura de émbolos en más del 5% de los casos), tasa de fuga paravalvular ligera o superior del 4,9% (frente al 20,9% del TAVI) e implante de marcapasos del 3,4% (frente a sólo el 8,7% del TAVI). Todo ello comportó una mortalidad a 30 días del 1,5% frente al 0,7% del grupo TAVI.
Los autores realizan un seguimiento a 1 año para la publicación del trabajo, si bien promenten mantenerlo a 5 años en el protocolo del estudio. Aunque la curva de mortalidad no parte de un handicap muy diferente en los resultado al primer mes, es preocupante la progresión ascendente que toma a lo largo del siguiente año, situando la mortalidad según tratamiento del 5,6% para TAVI y 10,1% para la cirugía, resultados que son similares para el análisis de internción de tratar publicado. Y es que, a lo largo de dicho periodo, los pacientes intervenidos quirúrgicamente desarrollan una fortuna de desventuras que conducen al fallecimiento de 42 enfermos (respecto de los 18 en el grupo TAVI) por causas tan variopintas como sepsis (8 casos); shock cardiogénico o insuficiencia cardiaca (8 casos); COVID, endocarditis, sangrado intracraneal, cáncer, insuficiencia respiratoria, arritmias (2 casos cada uno)… por mencionar los más relevantes. Y a pesar de que se partió de unas características preoperatorias aparentemente superponibles, resulta llamativo el impacto de la mala evolución de algunos de los pacientes del grupo quirúrgico que acaba teniendo impacto sobre la supervivencia al cabo del año de seguimiento. En lo que respecta al TAVI, los resultados son también peores respecto de lo reportado en los ensayos clínicos, donde recordemos que las mortalidades de TAVI y cirugía en el primer año en el Evolut-Low Risk fueron de 2,4% y 3%, respectivamente; mientras que en el PARTNER 3 fueron de 1% y 2,5%, repectivamente. Sin embargo, para el grupo quirúrgico, comparativamente los resultados son aún peores.
Con todo, los autores concluyen que entre los pacientes con estenosis aórtica grave con riesgo quirúrgico bajo, debido al diseño del trabajo, el TAVI no fue inferior al SAVR con respecto a la muerte por cualquier causa o accidente cerebrovascular al año de seguimento.
COMENTARIO:
La subsiguiente propaganda y difusión de los hallazgos del estudio DEDICATE no se han hecho esperar desde su reciente publicación. Las redes sociales y foros de cardiología intervencionista se han hecho eco de este “nuevo éxito”, como ha sido acuñado. Los más agresivos, por el hecho de haber incluido pacientes en edades más jóvenes del punto de corte de 75 años, hasta han planteado hasta cuándo hay que esperar para adelantar la edad de implante de TAVI en esta población de pacientes. Otros, vistas las tendencias a 1 año, argumentan que los son resultados ya son suficientes para sacar conclusiones robustas que permitan avanzar con la indicación de TAVI en todos los contextos. Probablemente estemos ante un nuevo emblema, ahora que las tendencias de los ensayos clínicos patrocinados no eran tan satisfactorias como se esperaba.
Con la exposición de los resultados crudos hemos tratado de buscar una explicación al por qué de la diferencia en más de un 5% entre ambas alternativas al cabo del año de seguimiento. Habida cuenta de que las pérdidas en el seguimiento no ha podido tener un papel relevante, dado que fueron bastante limitadas (13 en el grupo TAVI y 18 en el grupo de cirugía), la explicación debemos buscarla en los detalles que, lamento reiterar, la publicación de NEJM esconde entre una amalgama de datos y documentos adjuntos. Uno de los principales factores responsables podría haber sido el entrecruzamiento de pacientes; 100 pacientes del grupo quirúrgico, la séptima parte, no fueron tratados como inicialmente se planteó. Y, amén de la poca validez del análisis por intención de tratar que se expone en el trabajo, en los resultados según tratamiento podría haberse desequilibrado la similitud de los grupos en las características preprocedimiento. De hecho, la morbilidad preoperatoria sólo se expresa en la intención de tratar, pero no en los apéndices según tratamiento, cosa que sí se desglosa para los resultados a 30 días y medio plazo. También destaca un curso postoperatorio peor para los pacientes quirúrgicos, con 9 días de estancia media hospitalaria y menos de la mitad con alta a domicilio. Desconozco si es que pudiera corresponderse con una idiosincrasia asistencial del medio alemán, pero no son resultados reconocibles en nuestro medio donde estos se corresponden más con los reportados para el TAVI, en el que el alta a domicilio se produjo en un 75% de los casos con una estancia media de 5 días. Pequeñas penalizaciones en el grupo quirúrgico probablemente hayan sido las responsables de unos resultados tan desalentadores en el corto plazo, como una tasa de eventos hemorrágicos exageradamente alta, el impacto de los procedimientos asociados desequilibrados entre ambas opciones terapéuticas y morbilidades no ponderadas en las características preoperatorias o los scores de riesgo que fueran responsables de eventos de mortalidad como COVID, cáncer, sepsis o hemorragia intracraneal (14 casos que no tuvieron lugar en el grupo TAVI, donde la mortalidad fue eminentemente de causa cardiovascular, incluyendo un caso de disección aórtica).
Para concluir, hemos de resaltar el aparente blanqueo de imparcialidad del trabajo. A pesar de recibir una financiación de organismos públicos, hemos de advertir la trufada abundancia de conflictos de intereses entre los autores y que, debido al sistema de reembolso en la financiación del sistema sanitario alemán, el interés por promover una alternativa terapéutica más provechosa sigue planteando una duda razonable, Dicho de otra manera, en lugar de tratarse de un trabajo financiado por un único patrocinador, parece ser uno potenciado por la mayoría de representantes de las divisiones transcatéter de la industria biomédica.
Todavía quedan dudas por resolver con lo que ocurrirá durante la prolongación del seguimiento. Las tendencias no son buenas para la opción quirúrgica y se desconoce el impacto que tendrán distintos factores como: la degeneración protésica, incluyendo los casos de prótesis sin suturas y de St. Jude Trifecta® en el grupo quirúrgico; la progresión de la insuficiencia paravalvular ligera o superior en el grupo quirúrgico de 4,9% al 8,8% y del 20,9% al 24,3% en el grupo TAVI al cabo del año; la presencia de insuficiencia mitral moderada o superior en el control al año del 5,4% en el grupo TAVI y 4,7% en el grupo quirúrgico; o la tricuspídea moderada o superior del 5,5% en el grupo TAVI y 9,8% en el grupo quirúrgico. Hasta ahora sólo nos queda esperar y apelar a la prudencia para que se tomen estos resultados des-pa-cito… pero la repetición del nuevo hit del verano está asegurada hasta que acabemos por aprendernos la letra de memoria.
REFERENCIA:
Blankenberg S, Seiffert M, Vonthein R, Baumgartner H, Bleiziffer S, Borger MA, et al.; DEDICATE-DZHK6 Trial Investigators. Transcatheter or Surgical Treatment of Aortic-Valve Stenosis. N Engl J Med. 2024 May 2;390(17):1572-1583. doi: 10.1056/NEJMoa2400685.
