La estenosis aórtica constituye una valvulopatía que transita, a lo largo de la vida del paciente, durante diferentes fases. Presentando progresivamente diferentes grados de estenosis, cuando genera un gradiente transvalvular con criterios de gravedad, todavía transitará por una fase preclínica y, posteriormente, clínica con la aparición de síntomas. Cuando el paciente presenta síntomas, es conocida que la historia natural de la enfermedad comporta un pronóstico ominoso, siendo adecuado el tratamiento invasivo para la corrección de la estenosis a la vista de lo limitado de las opciones de tratamiento farmacológico. Sin embargo, esta fase preclínica es la que focaliza el análisis a continuación ya que, algunas series, han descrito episodios de muerte súbita o de necesidad de ingreso en el contexto de descompensación de insuficiencia cardiaca, que potencialmente podrían evitarse con una intervención precoz.

Ahora bien, el manejo invasivo del paciente asintomático implica siempre que la medida aplicada tenga un objetivo pronóstico ya que, por definición, no puede aliviar síntoma alguno en dicha fase evolutiva de la patología. Por así decirlo, el paciente “no sabe ni sabrá a qué tiene que estar agradecido al procedimiento que le hemos indicado”. Y, de ocurrir complicaciones, quedará compensando el beneficio, si es que no se añade un perjuicio innecesario, a un paciente que, recordemos, se encontraba bien hasta ese momento.

En el contexto de la estenosis aórtica grave han sido descritos múltiples parámetros que podrían estar asociados con un peor pronóstico y que harían decantar la balanza hacia una intervención en fase preclínica:

Ecocardiografía

AVA <0.75 cm2 o indexada <0.6 cm2/m2

Vmax 5 m/s

HVI severa (septal asimétrica y/o tras cálculo de masa miocárdica indexada)

Strain longitudinal ventricular izquierdo disminuido (<12-16%)

Volumen de auricular izquierdo >12.2 cm2/m2 (en prevención del desarrollo de FA)

Volumen sistólico indexado <35 cc/m2

Ergometría

Cambios isquémicos en el segmento ST durante el esfuerzo

Aparición de arritmias ventriculares durante el esfuerzo

Reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo durante o tras el ejercicio, respecto de la basal

PSAP >60 mmHg durante el ejercicio

Aumento del gradiente transvalvular >18-20 mmHg durante el ejercicio

VO2 max <14 cc/Kg/min

Tomografía computarizada

Densidad de calcio de la válvula aórtica >300UA/cm2 en mujeres y >500 UA/cm2 en hombres

            Calcio-score >1200 UA en mujeres y 2000 UA en hombres

Resonancia magnética

Realce tardío de gadolinio por fibrosis miocárdica no explicada por otras causas

Biomarcadores

Niveles post-ejercicio de NT-proBNP elevados respecto del basal

La presencia de múltiples marcadores pronóstico hace pensar que ninguno de ellos sea perfecto y donde, la integración de un estudio preoperatorio multimodal sea la que decante la balanza, junto al consenso con el paciente, hacia una decisión conservadora o invasiva.

Por su parte, las guías de práctica clínica incluyen algunas indicaciones para la intervención de pacientes asintomáticos, todas ellas con evidencia de clase IIa: presencia de disfunción ventricular izquierda con fracción de eyección <50%, provocación de síntomas objetivados con ergometría, triplicar los niveles altos de la normalidad de biomarcadores de congestión o presencia de estenosis aórtica crítica con Vmax >5.5 m/s y/o AVA <0.6 cm2. En ediciones anteriores de las guías clínicas, se incluyó el criterio de aparición de hipertensión pulmonar durante la ergometría, que no está presente en las guías actuales. Y, ni que decir cabe que, probablemente la nueva evidencia cambie el paradigma de tratamiento pero, hasta el momento actual, la estenosis aórtica grave en pacientes asintomáticos y operables era un territorio reservado a la cirugía, al no haber sido incluidos pacientes asintomáticos en los principales ensayos clínicos.

En ediciones anteriores del blog ya se analizó algún trabajo sobre pacientes con estenosis aórtica grave asintomática. Sin embargo, desde el punto de vista de la evidencia aleatorizada, destacan dos ensayos clínicos, AVATAR y el estudio de Kang et al. que platearon la comparativa de sustitución valvular aórtica quirúrgica frente a seguimiento estrecho, mostrando limitada,aunque significativa superioridad en términos de supervivencia de la opción invasiva.

Con el advenimiento del TAVI y, siendo hasta la fecha, una cota no explorada por los ensayos clínicos, se ha comenzado a plantear cierto interés por extender las indicaciones hacia este subgrupo de pacientes, basándose en la experiencia quirúrgica. El primer trabajo que realizó este análisis fue el ensayo EVOLVED, con diseño de superioridad, donde 224 pacientes de 24 centros británicos y australianos fueron aleatorizados a tratamiento invasivo frente a seguimiento estrecho. Cabe destacar que realizaron un cálculo del tamaño muestral necesario, situado en al menos 356 pacientes por lo que, de mano, el trabajo presentó una potencia estadística limitada. Los pacientes se correspondieron con una población de bajo riesgo quirúrgico, con función ventricular conservada y baja morbilidad, donde se permitieron incluir una tercera parte de válvulas aórtica bicúspides puesto que tres cuartas partes del grupo invasivo fueron intervenidos quirúrgicamente, frente al cuarto restante que recibieron TAVI. El resultado primario recaló en un evento compuesto de mortalidad por todas las causas e ingreso no planeado por descompensación de insuficiencia cardiaca, que no presentó diferencias significativas entre las dos estrategias de manejo. La mortalidad por todas las causas fue igual en ambos grupos y sólo destacó una notable diferencia en la tasa de ingresos no planeados, superior en el grupo de seguimiento. De hecho, al cabo de una mediana de seguimiento de 20 meses, el 77% ya habían sido tratados invasivamente, con casi un tercio intervenidos en los primeros 12 meses. El análisis no ofreció resultados desglosados según la opción invasiva adoptada, cirugía o TAVI aunque, como ya se dijo, la proporción de pacientes fue desigual.

El popular y polémico estudio EARLY-TAVR volvió a reproducir la idea del estudio EVOLVED, esta vez considerando sólo como tratamiento invasivo TAVI por acceso transfemoral con sistemas Edwards Sapien 3® y 3 Ultra®. Incluyeron 901 pacientes aleatorizados de los 900 inicialmente planteados en el cálculo del tamaño muestral. Participaron 75 centros de EEUU y Canadá, volviendo a corresponder con pacientes de bajo riesgo quirúrgico (STS-PROM medio 1.8%). Fueron destacables tasas de morbilidad más altas que en el estudio EVOLVED, particularmente en la incidencia de diabetes mellitus y, por consiguiente, de enfermedad coronaria, que superó la cuarta parte de los pacientes en ambos grupos, sin conocerse la actitud de manejo al respecto de revascularización y contrastando con tasas del 3-6% en el estudio EVOLVED. La inclusión de pacientes con válvula aórtica bicúspide fue de en torno al 8%, nuevamente con función ventricular izquierda conservada. Este trabajo no consideró predictores de mal pronóstico en la selección de los pacientes asintomáticos, mientras que el estudio EVOLVED se acogió a los criterios de hipertrofia ventricular y/o presencia de fibrosis miocárdica en resonancia magnética para la elegibilidad. Precisamente, esta fue la causa por la que no alcanzaron el tamaño muestral teórico al mostrar una notable tasa de exclusiones de pacientes que no cumplía presentar alguno de los anteriores marcadores pronóstico.

Los resultados de EARLY-TAVR también atendieron a un evento compuesto de mortalidad, ictus y/o ingreso no planeado, que presentó diferencias significativas a favor del grupo TAVI, aun siendo un diseño inicialmente planteado como de no inferioridad. La mortalidad, sin embargo, fue equiparable entre grupos, como lo fue la tasa de ictus. Los ingresos no programados fueron, al igual que en el estudio EVOLVED, los que decantaron el evento compuesto, volviendo a mostrar que, durante los primeros 6 meses, uno de cada cuatro pacientes del grupo conservador ya habían recibido un TAVI por la presencia de síntomas; y al cabo de 2 años, más del 70% de los pacientes del grupo conservador ya tenían corregida su valvulopatía. No se apreciaron diferencias en cuanto al procedimiento ni en resultados postprocedimiento entre los pacientes elegidos para TAVI precoz o aquellos con “retraso” por adoptar una actitud de manejo conservador.

COMENTARIO:

Los comentarios han sido diversos al respecto de la interpretación de estos trabajos, particularmente los referentes al EARLY-TAVR. Algunos hacen hincapié en su resultado, de alguna manera positivo, de cara a poder abrir el radio de acción (si no lo habían hecho ya) hacia un segmento de patología hasta entonces vedado. Durante el pasado congreso de TCT en Washington, el propio primer firmante del ensayo, Philippe Généreux afirmó “que parece que no tiene ninguna ventaja esperar”. A esta se sumó la prudente afirmación de Gilbert Tang que indicó “son necesarios cambios en la guías de práctica clínica o documentos de consenso que hagan hincapié en que los pacientes con estenosis aórtica grave asintomática necesitan un seguimiento más estrecho”. No obstante, a la vista de los fenómenos de acción-reacción ocurridos entre nueva evidencia y guías de práctica clínica, no será de extrañar que la modificación vaya encaminada a potenciar las medidas terapéuticas y no las de un manejo conservador.

En lo que respecta a las voces críticas, John Mandrola afirmó que se trata de un trabajo que “ha experimentado con pacientes, en el que se ha invertido mucho tiempo y dinero, pero que sin embargo ha permitido aprender poco”. Y es que, el hecho de haber realizado una inclusión precipitada, sin analizar un motivo (como hizo el estudio EVOLVED) por el que tratar a los pacientes asintomáticos, ha llevado a que no consiga responder a las preguntas que necesariamente debieran preocupar a los integrantes Heart-Teams: ¿cuándo? y, sobre todo, ¿a quién? A este hecho se le suman aspectos del diseño realizado criticados por Josep Rodés-Cabau o el propio John Mandrola, centrados en el hecho de la rápida conversión sintomática del grupo control. Por así decirlo, el grupo intervención tenía una “fe curativa” hasta ahora no demostrada y, el control,  una “ansiedad sustractiva” por ser tratados cuanto antes. El hecho de haber sido asignados a dicha opción y quedar en espera, probablemente precipitó una autopercepción de los síntomas más estrecha. Por ello, se indicaría a los pacientes ingresar para ser tratados cuanto antes. Este fenómeno ya ha descrito para ensayos de similar corte, como los relacionados con patología potencialmente maligna, que genera una situación de “cancerofobia” en el paciente. De hecho, de haber estado todos ellos asintomáticos, puesto que la comprobación con ergometría fue desigual y a veces sólo dependió de la anamnesis, debiera haber motivado también una tasa correspondiente de ingresos en el brazo TAVI mientras se encontraban a la espera de su procedimiento. Sin embargo, un paciente en este brazo que empezase a desarrollar síntomas leves, al estar a la espera de tratamiento no se vería animado a ingresar (especialmente en sistemas sanitarios caros y con cobertura pública limitada), al requerirlo próximamente, pero de forma programada para someterse al procedimiento. Y es este sesgo, precisamente, el que da ese resultado “positivo” al trabajo.

En definitiva, volvemos a encontrarnos ante un trabajo con diseño “finalista”, es decir, camuflado de una falsa imparcialidad, para conseguir un objetivo predeterminado. Nuevamente, vuelve a cumplirse que “el propósito de la ciencia médica no debiera ser el diseño de trabajos positivos, sino el de responder a cuestiones clínicamente relevantes”. Sin embargo, a buen seguro, las indicaciones de TAVI se extiendan en las próximas guías de práctica clínica, sin una base científica sólida. Siguiendo con el refranero, la avaricia rompe el saco… mientras dicho gasto pueda sufragarse. Ahora bien, para aquel entonces, tengamos por seguro que, si trabajos como este trascienden hacia los documentos de consenso, la buena práctica médica y la ética investigadora, habrán perdido.

REFERENCIAS:

Kang DH, Jang JY, Park SJ, Kim DH, Yun SC, Song JM, Park SW, Chung CH, Song JK, Lee JW. Watchful observation versus early aortic valve replacement for symptomatic patients with normal flow, low-gradient severe aortic stenosis. Heart. 2015 Sep;101(17):1375-81. doi: 10.1136/heartjnl-2015-307528.

Banovic M, Putnik S, Penicka M, Doros G, Deja MA, Kockova R, et al.; AVATAR Trial Investigators. Aortic Valve Replacement Versus Conservative Treatment in Asymptomatic Severe Aortic Stenosis: The AVATAR Trial. Circulation. 2022 Mar;145(9):648-658. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057639. Epub 2021 Nov 13. Erratum in: Circulation. 2022 Mar;145(9):e761. doi: 10.1161/CIR.0000000000001057.

Loganath K, Craig NJ, Everett RJ, Bing R, Tsampasian V, Molek P, et al.; EVOLVED investigators. Early Intervention in Patients With Asymptomatic Severe Aortic Stenosis and Myocardial Fibrosis: The EVOLVED Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Oct 28:e2422730. doi: 10.1001/jama.2024.22730.

Généreux P, Schwartz A, Oldemeyer B, Cohen DJ, Redfors B, Prince H, Zhao Y, Lindman BR, Pibarot P, Leon MB. Design and rationale of the evaluation of transcatheter aortic valve replacement compared to surveillance for patients with asymptomatic severe aortic stenosis: The EARLY TAVR trial. Am Heart J. 2024 Feb;268:94-103. doi: 10.1016/j.ahj.2023.11.019.