Según la Organización Mundial de la Salud, las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de muerte a nivel mundial. A pesar de los importantes avances desarrollados en los últimos años en farmacoterapia e intervenciones quirúrgicas, una proporción significativa de pacientes sigue evolucionando hacia la disfunción cardíaca progresiva, lo que hace necesario que se desarrollen nuevas estrategias terapéuticas que sean capaces de abordar las alteraciones celulares subyacentes a la patología.

Las mitocondrias desempeñan un papel fundamental en el sistema cardiovascular. Se estima que alrededor del 30% del volumen celular del corazón son mitocondrias que proporcionan la energía necesaria al corazón. Sin embargo, en situaciones patológicas, se produce una disfunción mitocondrial afectando no solo a la bioenergética cardíaca, sino también a la regulación del metabolismo, favoreciendo un ambiente pro-oxidante, procesos inflamatorios y apoptosis celular. Dichas alteraciones que afectan a la integridad y a la dinámica mitocondrial preceden y perpetúan el daño miocárdico. Es por ello que se han desarrollado diferentes enfoques farmacológicos como suplementos dietéticos dirigidos a aumentar la funcionalidad de la cadena respiratoria, a inducir la biogénesis mitocondrial o actuar como antioxidantes mitocondriales. A pesar de los resultados prometedores en modelos experimentales, los ensayos clínicos han mostrado resultados contradictorios ya que estos agentes no han sido capaces de aliviar significativamente los síntomas de la enfermedad ni ralentizar eficazmente su progresión, por lo que hasta la fecha no se dispone de una estrategia terapéutica satisfactoria para las enfermedades mitocondriales y, en consecuencia, para el desequilibrio entre la demanda y la producción de energía que se produce en este contexto. Debido a ello, en los últimos años, ha emergido el concepto de trasplante mitocondrial como una nueva estrategia terapéutica frente a diferentes patologías en las cuales la función mitocondrial está comprometida. El objetivo de dicha estrategia es suministrar mitocondrias sanas y funcionales en tejidos afectados con el fin de restaurar la bioenergética celular y reducir el daño oxidativo y apoptótico. A pesar de que esta técnica se encuentra aún en sus primeras fases de desarrollo clínico, los resultados preliminares en modelos animales y en estudios en pacientes han mostrado resultados muy prometedores.

– Origen del concepto de trasplante mitocondrial

La idea de transferir mitocondrias exógenas al tejido afectado surge de las propias células. Las células de nuestro organismo realizan transferencia de mitocondrias con el fin de generar un suministro de energía adecuado, mejorar la función mitocondrial y reparar células dañadas. Dicha transferencia de mitocondrias intracelulares puede ocurrir a través de estructuras intercelulares como nanotubos tunelizadores, dendritas, secreción en microvesículas e incluso secretando las propias mitocondrias “desnudas”.

En los últimos años, diferentes estudios han mostrado la posibilidad de realizar el trasplante de mitocondrias de manera experimental. Diferentes tipos celulares como cardiomiocitos, mioblastos, neuronas o hepatocitos tienen la capacidad de captar las mitocondrias exógenas añadidas al medio de cultivo. Además de ello, se ha observado que la adición de mitocondrias funcionales en los cultivos celulares genera un aumento en la producción de ATP de manera dosis-dependiente, mostrando la capacidad de aumentar la producción energética celular. Los estudios mecanísticos muestran que la internalización de las mitocondrias ocurre a través de procesos de endocitosis dependientes de actina.

La fuente de obtención de las mitocondrias suele ser de tejidos con una elevada densidad mitocondrial como el músculo esquelético intercostal o en estudios experimentales el propio tejido cardíaco. Para ello es necesario realizar procedimientos de extracción que permitan preservar la integridad estructural y funcional de las mitocondrias como puede ser a través de centrifugaciones diferenciales. Una vez extraídas, las mitocondrias se pueden transferir directamente en el tejido dañado mediante inyección de las mitocondrias aisladas y también se pueden transferir por vía sistémica por vía endovenosa para enfermedades mitocondriales multiorgánicas. Estudios experimentales han demostrado que mitocondrias, previamente aisladas y marcadas, pueden incorporarse en diversos tejidos, incluidos hígado, cerebro, pulmones, músculo y riñones, tras su administración por vía sistémica.

– Evidencia experimental y clínica

La mayoría de los estudios experimentales que se han realizado hasta la fecha han sido en modelos de daño agudo por situaciones de isquemia y reperfusión en los que se ha evaluado el efecto de la administración de mitocondrias autólogas recién aisladas. En este aspecto, el grupo del Dr. McCully, del Hospital Infantil de Boston, es pionero en el trasplante mitocondrial. En los estudios se ha mostrado que las mitocondrias transferidas localmente en el corazón se localizaban a nivel cardíaco principalmente en los sitios de inyección de las mismas. La internalización de las mitocondrias por parte del tejido cardíaco se realizaba en un período de tiempo muy corto (dentro de las primeras dos horas) y se observaron mitocondrias funcionales en el interior de los miocitos hasta 28 días después de la intervención, lo que sugiere una integración estructural duradera. La inyección de mitocondrias en las zonas isquémicas en cerdos no generó una respuesta inmunológica tras 4 semanas de recuperación de los animales. Sin embargo, la administración de mitocondrias en la fase de reperfusión, generó un descenso en las concentraciones de creatin-quinasa y troponina cardíaca I tres días después de la intervención, hecho que se acompañó con un descenso del tamaño del infarto cuatro semanas después. Otro estudio realizado en condiciones experimentales similares mostró que la inyección de mitocondrias en el tejido cardíaco de cerdos fue capaz de mejorar la presión máxima desarrollada por el ventrículo izquierdo, la presión telediastólica del ventrículo izquierdo y el acortamiento sistólico 120 minutos tras el período de reperfusión. Sin embargo, este método de administración de mitocondrias presenta algunas limitaciones importantes como son el requerimiento de múltiples inyecciones y manipulaciones del corazón para una distribución adecuada de las mitocondrias por todo el órgano. Es por ello, que se han realizado estudios en los que se han administrado las mitocondrias vía intracoronaria. Las imágenes de tomografía por emisión de positrones de cuerpo entero mostraron que las mitocondrias trasplantadas se ubicaban principalmente en el ventrículo izquierdo de los animales sin observar una acumulación significativa de las mitocondrias en otros órganos. En situaciones basales, no se observó ningún efecto hemodinámico ni en la frecuencia cardíaca tras la administración de mitocondrias en los animales, lo que muestra la seguridad del trasplante mitocondrial. Sin embargo, en animales que se habían sometido a procesos de isquemia y reperfusión, la administración de mitocondrias vía intracoronaria mejoró la contractilidad cardíaca mejorando la fracción de eyección y la fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo 120 minutos tras el período de reperfusión. Estos efectos del trasplante mitocondrial se acompañaron de un aumento del flujo sanguíneo coronario y un descenso del tamaño del infarto en los animales.

Además de los resultados mencionados a nivel cardíaco, estudios experimentales en otros tejidos han mostrado la aplicabilidad del trasplante mitocondrial. Se ha demostrado que la administración sistémica de mitocondrias procedentes de células hepáticas ha sido capaz de reducir la acumulación lipídica y el daño oxidativo en modelos de hígado graso inducido por la administración de dietas con alto contenido en grasa. Resultados similares se han observado tras la administración de mitocondrias vía circulación portal en modelos de toxicidad hepática inducido por paracetamol. También se ha observado que la administración de mitocondrias mediante nebulización o a través de la arteria pulmonar mejora la mecánica pulmonar y disminuye la lesión del tejido pulmonar en un modelo de isquemia y reperfusión. En modelos tanto en ratas como en cerdos, la administración de mitocondrias a través de la arteria renal fue capaz de mejorar el daño tubular, los niveles de creatinina plasmática y la tasa de filtración glomerular en situaciones de isquemia y reperfusión. La administración local en el cerebro de mitocondrias fue capaz de mejorar las funciones motoras, el tamaño del infarto y la apoptosis en animales que han sufrido procesos isquémicos a nivel cerebral, mostrando que los resultados experimentales son escalables a cualquier tejido en el cual se haya producido un daño mitocondrial.

El primer uso clínico reportado de trasplante mitocondrial fue realizado por el equipo del Dr. McCully en 2017. En el Hospital Infantil de Boston se seleccionaron 5 pacientes pediátricos que habían sufrido procesos isquémicos cardíacos. Estos pacientes no habían mostrado ninguna mejoría en la función cardíaca tras intervenciones quirúrgicas y requerían el soporte de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). En estos casos, las mitocondrias se obtuvieron de los propios pacientes del músculo esquelético y se administraron con una jeringa de 1 mL (aguja de calibre 28G) en las zonas isquémicas del corazón. Ninguno de los pacientes presentó arritmias ni sangrado relacionado con las inyecciones epicárdicas. De los 5 sujetos, 4 mostraron una mejoría de la función ventricular y fueron desconectados exitosamente del soporte ECMO. En este sentido, actualmente se están llevando a cabo 3 ensayos clínicos en los que se va evaluar en un mayor número de pacientes de diferentes edades la potencialidad del trasplante de mitocondrias para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tras haber sufrido eventos isquémicos.

– Desafíos y perspectivas futuras

La fascinación creciente por el trasplante mitocondrial es comprensible: pocas estrategias terapéuticas han prometido tanto con tan poco material genético implicado. Actuar directamente sobre la unidad energética fundamental de la célula, la mitocondria, representa un cambio de paradigma en la forma de abordar el daño miocárdico, especialmente en escenarios donde las terapias actuales apenas logran contener el deterioro progresivo.

El trasplante mitocondrial presenta importantes ventajas para el manejo de las enfermedades cardiovasculares como son:

• El trasplante mitocondrial apunta directamente a restaurar la producción de ATP y reducir el estrés oxidativo intracelular mientras que algunas terapias convencionales actúan sobre síntomas o rutas secundarias.
• El uso de mitocondrias provenientes del propio paciente evita la activación de respuestas inmunes, lo que mejora su perfil de seguridad en escenarios clínicos sensibles, como la cirugía cardíaca pediátrica o el infarto agudo.
• El procedimiento puede realizarse en tiempo real durante intervenciones quirúrgicas.
• Se trata de un procedimiento compatible con terapias convencionales ya que no interfiere necesariamente con otras estrategias como la terapia celular, el soporte circulatorio mecánico o los tratamientos farmacológicos.

Sin embargo, también es necesario resaltar algunas limitaciones actuales y para las que es necesario realizar más estudios como son:

• El tiempo de aislamiento de las mitocondrias es crucial para poder obtener mitocondrias estructuralmente funcionales.
• En los estudios llevados a cabo existe una gran heterogeneidad en la dosis y el número de mitocondrias utilizadas en la realización de los trasplantes. Es por ello que es necesario llegar a un consenso tanto en la dosis como en los métodos de cuantificación de las mitocondrias aisladas.
• Una importante desventaja es la imposibilidad que hay en la actualidad de almacenar las mitocondrias aisladas. Es decir, una vez obtenidas las mitocondrias tienen que ser trasplantadas con objeto de no perder la funcionalidad de las mismas. La congelación o un tiempo de trasplante elevado (alrededor de 5 horas) promueve cambios estructurales en las mitocondrias que hacen que el trasplante no sea efectivo.
• Otro aspecto importante es el desconocimiento actual sobre la capacidad de las mitocondrias exógenas para integrarse de forma duradera en la red mitocondrial endógena. No está claro si actúan como elementos funcionales autónomos o si simplemente tienen un efecto transitorio por transferencia de señales o metabolitos.

Por todo ello, podemos concluir que el trasplante mitocondrial, aunque aún en etapa de desarrollo temprano, ha abierto un nuevo campo en la medicina regenerativa: la manipulación subcelular dirigida para restaurar la función energética. Esta aproximación ofrece implicaciones que van más allá de la patología cardíaca, pero es en el tejido miocárdico, con su alta dependencia de la fosforilación oxidativa y su escasa capacidad regenerativa, donde podría tener el mayor impacto clínico.

REFERENCIAS:

Zhang TG, Miao CY. Mitochondrial transplantation as a promising therapy for mitochondrial diseases. Acta Pharm Sin B. 2023 Mar;13(3):1028-1035. doi: 10.1016/j.apsb.2022.10.008.

Masuzawa A, Black KM, Pacak CA, Ericsson M, Barnett RJ, Drumm C, et al. Transplantation of autologously derived mitochondria protects the heart from ischemia-reperfusion injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013 Apr 1;304(7):H966-82. doi: 10.1152/ajpheart.00883.2012.

Kim MJ, Hwang JW, Yun CK, Lee Y, Choi YS. Delivery of exogenous mitochondria via centrifugation enhances cellular metabolic function. Sci Rep. 2018 Feb 20;8(1):3330. doi: 10.1038/s41598-018-21539-y.

Pacak CA, Preble JM, Kondo H, Seibel P, Levitsky S, Del Nido PJ, et al. Actin-dependent mitochondrial internalization in cardiomyocytes: evidence for rescue of mitochondrial function. Biol Open. 2015 Apr 10;4(5):622-6. doi: 10.1242/bio.201511478.

McCully JD, Cowan DB, Pacak CA, Toumpoulis IK, Dayalan H, Levitsky S. Injection of isolated mitochondria during early reperfusion for cardioprotection. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009 Jan;296(1):H94-H105. doi: 10.1152/ajpheart.00567.2008.

Shin B, Saeed MY, Esch JJ, Guariento A, Blitzer D, Moskowitzova K, et al. A Novel Biological Strategy for Myocardial Protection by Intracoronary Delivery of Mitochondria: Safety and Efficacy. JACC Basic Transl Sci. 2019 Dec 23;4(8):871-888. doi: 10.1016/j.jacbts.2019.08.007.

Blitzer D, Guariento A, Doulamis IP, Shin B, Moskowitzova K, Barbieri GR, et al. Delayed Transplantation of Autologous Mitochondria for Cardioprotection in a Porcine Model. Ann Thorac Surg. 2020 Mar;109(3):711-719. doi: 10.1016/j.athoracsur.2019.06.075.

Fu A, Shi X, Zhang H, Fu B. Mitotherapy for Fatty Liver by Intravenous Administration of Exogenous Mitochondria in Male Mice. Front Pharmacol. 2017 May 9;8:241. doi: 10.3389/fphar.2017.00241.

Ulger O, Kubat GB, Cicek Z, Celik E, Atalay O, Suvay S, et al The effects of mitochondrial transplantation in acetaminophen-induced liver toxicity in rats. Life Sci. 2021 Aug 15;279:119669. doi: 10.1016/j.lfs.2021.119669.

Moskowitzova K, Orfany A, Liu K, Ramirez-Barbieri G, Thedsanamoorthy JK, Yao R, et al. Mitochondrial transplantation enhances murine lung viability and recovery after ischemia-reperfusion injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2020 Jan 1;318(1):L78-L88. doi: 10.1152/ajplung.00221.2019.

Doulamis IP, Guariento A, Duignan T, Kido T, Orfany A, Saeed MY, et al. Mitochondrial transplantation by intra-arterial injection for acute kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2020 Sep 1;319(3):F403-F413. doi: 10.1152/ajprenal.00255.2020.

Rossi A, Asthana A, Riganti C, Sedrakyan S, Byers LN, Robertson J, et al. Mitochondria Transplantation Mitigates Damage in an In Vitro Model of Renal Tubular Injury and in an Ex Vivo Model of DCD Renal Transplantation. Ann Surg. 2023 Dec 1;278(6):e1313-e1326. doi: 10.1097/SLA.0000000000006005.

Emani SM, Piekarski BL, Harrild D, Del Nido PJ, McCully JD. Autologous mitochondrial transplantation for dysfunction after ischemia-reperfusion injury. J Thorac Cardiovasc Surg. 2017 Jul;154(1):286-289. doi: 10.1016/j.jtcvs.2017.02.018.

Zhang Z, Ma Z, Yan C, Pu K, Wu M, Bai J, et al. Muscle-derived autologous mitochondrial transplantation: A novel strategy for treating cerebral ischemic injury. Behav Brain Res. 2019 Jan 1;356:322-331. doi: 10.1016/j.bbr.2018.09.005.

Kubat GB, Ulger O, Akin S. Requirements for successful mitochondrial transplantation. J Biochem Mol Toxicol. 2021 Nov;35(11):e22898. doi: 10.1002/jbt.22898.

Matiuto N, Applewhite B, Habash N, Martins A, Wang B, Jiang B. Harnessing Mitochondrial Transplantation to Target Vascular Inflammation in Cardiovascular Health. JACC Basic Transl Sci. 2025 Aug;10(8):101331. doi: 10.1016/j.jacbts.2025.101331.