El número de pacientes que son candidatos a trasplante cardiaco no ha dejado de crecer en las últimas décadas, y se espera que en los próximos años siga aumentando. Sin embargo, el número de donantes no ha aumentado al mismo ritmo. Aunque las asistencias ventriculares de larga duración son ya una realidad, su uso se limita exclusivamente a pacientes que presentan fracaso del ventrículo izquierdo. Por lo tanto, existe un porcentaje importante de pacientes que necesitan tratamientos alternativos al alotrasplante (trasplante cardiaco tradicional) y las asistencias ventriculares. Desde hace años se ha postulado que, en un futuro, los xenotrasplantes pueden ser esa alternativa.

El primer paso a la hora de plantear el xenotrasplante es escoger la especie donante. De manera intuitiva se podría pensar que las especies más propicias para obtener órganos para xenotrasplante son los primates, sin embargo, hoy en día se prefiere a los cerdos como principal especie para este fin. Los motivos son varios: la fisiología del cerdo es similar a la humana, está más extendido su uso como animal de laboratorio, la edición génica es más sencilla y la crianza de esta especie es más rápida y fácil que la de los primates.

El principal problema del xenotrasplante es la inmunidad innata y la incompatibilidad entre tejidos de diferentes especies. El desarrollo de la edición génica ha permitido anular la expresión de determinadas proteínas e introducir nuevos genes que mitigan el rechazo del corazón porcino. Ha continuación se resumen las principales modificaciones genéticas que se han realizado en los modelos modernos de xenotrasplante:

• Las principales moléculas responsables de la respuesta inmune inmediata entre el sistema inmune humano y los tejidos porcinos son 3 carbohidratos de membrana (αGAL, Neu5Gc y β4GalNT2). Actualmente se usan cerdos que no expresan estos genes (animales knock out).
• Para aminorar la respuesta inmune a otras moléculas del tejido porcino, se ha conseguido insertar en el genoma de cerdos dos proteínas inmunomoduladoras (hCD47 y hH-01)
• El epitelio porcino causa activación del sistema de complemento. Para evitarlo se introduce en el genoma del cerdo dos genes de proteínas inhibidoras de la activación del complemento (hCD46 y hDAF).
• También hay una tendencia a la hipercoagulabilidad de la sangre humana al contacto con el epitelio porcino. Esta hipercoagulabilidad se reduce gracias a la introducción en el genoma del cerdo de dos genes de proteínas anticoagulantes (hTBM y hEPCR).
• El corazón porcino tiende a hipertrofiarse al realizar xenotrasplante. El origen de este problema es multifactorial, pero influye la tensión arterial más alta en humanos y el hecho de que los cerdos de los que se obtiene el injerto son jóvenes. Para mitigar este fenómeno se ha eliminado de los cerdos el receptor del factor de crecimiento.

Con este modelo de cerdo genéticamente modificado se realizó el primer xenotrasplante humano en 2020. Se trató de un paciente en ECMO por shock cardiogénico que no era candidato a alotrasplante ni a asistencia mecánica de larga duración. El xenotrasplante se llevó a cabo con éxito. Sin embargo, a los 20 días se detectó una infección de citomegalovirus porcino (no detectada previamente en el animal) que obligó a reducir la inmunosupresión. Posteriormente el paciente desarrolló rechazo cardiaco con una hipertrofia ventricular severa con disfunción diastólica. El paciente tuvo que entrar en ECMO y finalmente falleció.

El último xenotrasplante publicado fue el de una mujer en insuficiencia cardiaca avanzada (tampoco candidata a alotrasplante ni a asistencia mecánica de larga duración). El trasplante transcurrió sin complicaciones. En la biopsia del día 13 se detectaron focos de rechazo posiblemente mediado por anticuerpos por lo que se le realizó plasmaféresis. Por desgracia, las unidades de plasma utilizadas contenían anticuerpos contra antígenos porcinos, por lo que el rechazo humoral empeoró conduciendo al fallecimiento de la paciente.

COMENTARIO:

Hoy en día el xenotrasplante es una terapia experimental que no está lista para ser generalizada. El artículo explica los principales retos que tiene este tipo de terapias y cómo se están intentando superar. Con su lectura se consigue una visión general del estado actual del xenotrasplante. A todas las dificultades técnicas hay que sumarle el planteamiento bioético. En los últimos años se ha avanzado por parte de diferentes asociaciones (como la ISHLT, International Society for Heart and Lung Transplantation) para definir en qué condiciones y en qué momento debe hacerse este tipo de tratamientos. Sin embargo, sigue habiendo debate cuando estas técnicas se realizan en humanos.

En conclusión, actualmente el xenotrasplante es una terapia experimental con muchas barreras que superar antes de poder aplicarse de una manera generalizada.

REFERENCIA:

Phillips KG, Aljabban I, Wolbrom DH, Griesemer A, Leacche M, McGregor C, et al. Cardiac Xenotransplantation: Current State and Future Directions. Circulation. 2025 Jul 8;152(1):58-73. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070875.