La evidencia que compara el implante aórtico transcatéter (TAVI) con la sustitución valvular aórtica (SVA) en el tratamiento de la estenosis áortica (EA) se basa fundamentalmente en 7 ensayos clínicos aleatorizados (ECAS). Desde la realización del primer ECA en 2007, progresivamente se han ido incluyendo pacientes con un perfil de riesgo quirúrgico menor, demostrándose la no inferioridad e incluso, en algunos casos, la superioridad del TAVI respecto al tratamiento convencional. Tanto es así, que estos estudios son los responsables de las directrices del tratamiento de la EA grave sintomática en la guía ESC/EACTS 2021 sobre valvulopatías.

La aleatorización permite el control de diferentes sesgos, como los factores de confusión en la asignación a una u otra opción de tratamiento. Sin embargo, criterios de selección no representativos de la población diana que se estudia, la desviación del tratamiento asignado (DTA) tras la aleatorización (entrecruzamiento, análisis según tratamiento o por intención de tratar, etc.), desviaciones del protocolo de estudio en relación a añadir procedimientos adicionales al exclusivo tratamiento de la EA o las pérdidas de pacientes en el seguimiento, son algunos problemas no solucionados que introducen sesgos que comprometen la validez de los ECAS. La cuantificación de estos sesgos en los ECAS que comparan TAVI vs SVA no se había estudiado convenientemente hasta la fecha.

El propósito de este estudio fue determinar si la aleatorización protege a los ECAS que comparan TAVI vs.SVA de otros sesgos que pueden introducirse en diferentes fases del diseño de los estudios. Para ello se realizó una revisión sistemática de la literatura entre el 1 de enero de 2007 y el 6 de junio de 2022, en MEDLINE, Embase y el Registro Central Cochrane de ECA. La extracción de datos fue realizada por 2 investigadores independientes siguiendo las directrices PRISMA. Se utilizó un metaanálisis de efectos aleatorios incluyendo 8 ECAS elegibles con un total de 8849 participantes asignados aleatoriamente a TAVI (n = 4458) o SVA (n = 4391) con un seguimiento máximo de 5 años. Se realizó un análisis del impacto de los diferentes sesgos en los resultados agregados en los trabajos seleccionados:

1. La proporción agrupada de DTA fue del 4,2%, favoreciendo al TAVI (riesgo relativo [RR] agrupado vs. SVA= 0,16; p < 0,001), es decir, más pacientes en los que inicialmente se indicó TAVI se continuó con el tratamiento inicialmente planteado que viceversa.
2. La proporción agrupada de pérdida de seguimiento fue del 4,8%. En la metarregresión existió una asociación significativa entre la proporción de pacientes perdidos en el seguimiento a medida que este se fue prolongando. Sin embargo, hubo un desequilibrio en la pérdida de seguimiento a favor del TAVI (RR = 0,39; p < 0,001), con una menor tasa de pacientes perdidos respecto del grupo SVA.
3. La proporción agrupada media de pacientes que recibieron procedimientos adicionales al tratamiento de la EA fue del 10,4%: 4,6% en el grupo TAVI y 16,5% en el grupo SVA (RR = 0,27; p < 0,001). El procedimiento asociado más frecuente fue la revascularización miocárdica que también se realizó en menor medida en el grupo TAVI (RR = 0,40; p < 0,001).

Los autores, en su conclusión de este estudio sugieren que en los ECAS que comparan TAVI vs. SVA, existe una proporción sustancial de desviación del tratamiento asignado, pérdidas de seguimiento y procedimientos concomitantes adicionales, que condicionan un desequilibrio selectivo y unidireccional caracterizado por favorecer sistemáticamente a los pacientes sometidos a TAVI. Este hecho podría afectar a la validez de los ECAS comparativos de TAVI vs. SVA.

 COMENTARIO:

Esta revisión está basada en ocho ECAS: PARTNER 1A, 2A, y 3; US CoreValve Pivotal High Risk Trial, SURTAVI, y Evolut Low Risk Trial; NOTION; y UK TAVI. Se inspira en la sospecha de que, en los primeros ECAS diseñados para comparar los resultados de TAVI vs. SVA en pacientes de alto riesgo quirúrgico, se produjeron potenciales errores metodológicos. En los posteriores estudios que se realizaron con pacientes de riesgo quirúrgico intermedio y bajo, estos sesgos parecían no haberse solucionado todavía. Barili, autor principal de este metaanálisis y cirujano cardíaco firme defensor del TAVI, ha demostrado con este metaanálisis algo que hasta sólo se había sugerido, un desequilibrio sistemático y selectivo, con una menor tasa en el grupo TAVI de DTA, pacientes perdidos en el seguimiento y procedimientos adicionales realizados.

El primer punto conflictivo fue la DTA. Tras la aleatorización, la mayoría de pacientes en los que se indicó TAVI continuaron adelante con el tratamiento asignado, mientras que en el grupo de SVA, una mayor proporción de pacientes no continuaron en la misma opción de tratamiento. Se desconoce la causa por la que sucedió este fenómeno, pero una hipótesis podría ser la forma de “vender este tipo de ensayo clínico”a los pacientes a incluir. Las expectativas de los pacientes generadas antes de la aleatorización a ser asignado al tratamiento experimental (en este caso TAVI), se habrían visto frustradas al ser conocedores de que habrían sido seleccionados para el tratamiento convencional (quirúrgico), pudiendo verse alentados a abandonar voluntariamente el estudio en una proporción mayor, por el aparente agravio comparativo de una opción quirúrgica convencional frente a una menos invasiva.

El segundo hallazgo relevante sería la desproporción significativa de pacientes que fueron sometidos aprocedimientos adicionales asociados entre el grupo TAVI y el quirúrgico (4,6% vs 16,5%, respectivamente). Aunque se han enumerado multitud de procedimientos asociados, el más frecuente fue la revascularización miocárdica, en la que esta desproporción afectó al 4,5% de los pacientes del grupo TAVI frente a 10,8% de los del grupo SVA. En la última guía ESC/EACTS 2021 sobre valvulopatías, se llega a afirmar que esta mayor incidencia de revascularización miocárdica en el grupo quirúrgico debería ser en última instancia un factor protector. Esta asunción no es del todo cierta, puesto que un procedimiento adicional incrementa el riesgo perioperatorio (como lo demuestran múltiples escalas de riesgo quirúrgico), y aún cuando pudiera disminuir el riesgo de futuros eventos clínicos, eso todavía no ha sido demostrado. La explicación más plausible de esta mayor proporción de procedimientos concomitantes en la SVA podría deberse a la gran flexibilidad que poseemos los cirujanos en la modificación de la técnica quirúrgica previamente establecida ante la aparición de otras patologías concomitantes, y por otro lado, la tendencia natural y aprendida que tenemos a solucionar todos los problemas quirúrgicos una vez el paciente está en la mesa de quirófano.

Por último y no menos importante, es el hallazgo de una significativa menor pérdida de seguimiento de los pacientes en el brazo TAVI.  Pérdidas de seguimiento que en algunos de los ECAS llegaron incluso a ser del 20% a los 5 años para el grupo SVA, y que siempre se incrementan con el paso del tiempo (1,4% a 1 año vs.8,9% a 5 años). Estos sesgos de deserción cuando la pérdida de seguimiento es tan alta pueden alterar la validez de los estudios, e incluso se ven amplificados si los eventos clínicos que contribuyen al objetivo primario (como muerte e ictus) son poco frecuentes.  La causa de este fenómeno no está clara. Quizás, de nuevo, el hecho de que los pacientes reciban la cirugía convencional y no el tratamiento experimental puede ser el motivo, sobre todo si su evolución es buena, de que decidan no acudir más a las consultas de seguimiento. La misma guía ESC/EACTS 2021 sobre valvulopatías han adoptado un planteamiento de qué tipo de intervención realizar en función de la edad, recomendando TAVI en pacientes por encima de 75 años (clase IA). La durabilidad de las prótesis es un tema sumamente importante y muchos de los ECAS están prolongando el seguimiento para la valoración a largo plazo. Sin embargo, la mayoría de ellos, debido a las pérdidas de seguimiento por sobrevida limitada de los pacientes o por falta de continuidad, no podrán tener la potencia estadística necesaria para detectar diferencias a los 10 años, no pudiendo dilucidar dicha cuestión. Por lo tanto, sean cuales sean sus resultados, no deberían utilizarse para disminuir más el umbral de edad con el que indiquemos TAVI.

Todos estamos de acuerdo que los ECAS son la mejor evidencia que tenemos, pero tampoco son el oráculo de Delfos con respuestas a todas las preguntas. Hasta los mejores estudios de investigación tienen limitaciones, y la clave está precisamente en esos “detalles”. Este metaanálisis es un recordatorio para los clínicos que, incluso con la información procedente de los ECAS, hemos de ser cautos a la hora de su interpretación y el adecuado sentido clínico y común deben prevalecer.

REFERENCIA:

Barili F, Brophy JM, Ronco D, Myers PO, Uva MS, Almeida RMS, et al.; Risk of Bias in Randomized Clinical Trials Comparing Transcatheter and Surgical Aortic Valve Replacement: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2023 Jan 3;6(1):e2249321. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.49321.