La anticoagulación oral con antagonistas de la vitamina K (AVK), como la warfarina o el acenocumarol, está indicada con diferentes grados de recomendación (guía ESC/EACTS 2021 sobre diagnóstico y tratamiento de las valvulopatías) tras el postoperatorio inmediato de pacientes sometidos a sustitución o reparación valvular. Los anticoagulantes orales de acción directa o no dependientes de la vitamina K (ACOAD) ofrecen una clara ventaja en cuanto a la dosificación, la monitorización y la interacción con otros fármacos respecto a los AVK. Sin embargo, la eficacia y seguridad de los ACOAD en el postoperatorio de cirugía cardíaca no está claramente establecida.

El estudio ENAVLE es un ensayo clínico aleatorizado (1:1), abierto y prospectivo, realizado entre diciembre de 2017 y septiembre de 2019, que tuvo como propósito comparar la eficacia y la seguridad del edoxabán (60 mg o 30 mg una vez al día) con la warfarina durante los primeros 3 meses después de la cirugía de implante de válvula bioprotésica (aórtica o mitral) o reparación mitral. El objetivo primario comprendió un conjunto de resultados adversos como muerte, eventos tromboembólicos clínicos o trombosis intracardíaca asintomática, analizados como evento conjunto. El objetivo de seguridad primario fue la aparición de hemorragia mayor. De 220 participantes, 218 (109 por grupo) se incluyeron en un análisis por intención de tratar modificado. El objetivo principal de eficacia se produjo en 4 pacientes (3,7%) del grupo warfarina y ninguno del grupo edoxabán (diferencia de riesgos = 0,037; p < 0,001 para no inferioridad). El objetivo de seguridad primario ocurrió en 1 paciente (0,9%) del grupo warfarina y 3 pacientes (2,8%) en tratamiento con edoxabán (diferencia de riesgos = 0,0183; p = 0,013 para no inferioridad).

La conclusión del estudio afirma que, como tratamiento anticoagulante durante los primeros 3 meses después de la cirugía de implante de válvula bioprotésica o reparación de válvula, el edoxabán no es inferior a la warfarina para prevenir el tromboembolismo, y es potencialmente comparable en cuanto al riesgo de sangrado mayor.

COMENTARIO:

Los nuevos ACOAD como el apixabán, rivaroxabán, edoxabán o dabigatrán están plenamente establecidos como tratamiento de elección en la fibrilación auricular (FA) no valvular para la prevención del ictus o en el tratamiento de la trombosis venosa profunda. Los ACOAD en comparación a los anticoagulantes AVK, como el acenocumarol o la warfarina, tienen la ventaja de tener un inicio de acción más rápido evitando la necesidad de utilizar una terapia puente con heparina durante los primeros días, una menor necesidad de monitorización para su correcta dosificación, menos interacciones con otros medicamentos y mínimas interacciones alimento-medicamento. Por todo esto, el uso de los ACOAD como alternativa a los AVK tras cirugía valvular cardíaca es muy atractiva, pero desgraciadamente, todavía su seguridad y la eficacia de los ACOAD en las bioprótesis durante los primeros 3 meses tras su implante quirúrgico o percutáneo no está claramente definida. Si tomamos como referencia, p. ej. la más reciente guía ESC/EACTS 2021 sobre diagnóstico y tratamiento de las valvulopatías, la anticoagulación oral con AVK tras implante de prótesis biológica en posición mitral o aórtica, solo está claramente recomendada si el paciente tiene otras indicaciones de anticoagulación (nivel de evidencia I clase C); en el resto de los casos, debería ser considerada durante los primeros 3 meses, teniendo como alternativa, en caso de prótesis biológicas en posición aórtica, la antiagregación con aspirina a dosis bajas (nivel de evidencia IIa clase B). Muy diferente es la anticoagulación con ACOAD, a la que se le otorga un grado de recomendación IIaB a partir del tercer mes en pacientes con FA, pero sólo puede considerarse (nivel de evidencia IIb clase C) durante los primeros 3 meses en recambio valvular mitral biológico en pacientes con FA. En esta misma guía, los ACOAD en la reparación mitral o tricuspídea, o incluso en el TAVI, ni siquiera tienen asignado un grado de recomendación.

Los únicos dos ensayos clínicos hasta la fecha que comparan anticoagulantes AVK con ACOAD en este contexto son el estudio RIVER y este estudio ENAVLE. El estudio RIVER (rivaroxabán frente a warfarina) demostró tras sustitución valvular mitral la no inferioridad del rivaroxabán; el gran inconveniente del estudio fue que solo el 20% de los pacientes estaban incluidos en los primeros 3 meses. Los resultados del estudio ENAVLE (edoxabán frente a warfarina), motivo de este artículo, aunque publicado oficialmente este mes, sus resultados ya se tuvieron en consideración para la elaboración de la nueva guía ESC/EACTS 2021 sobre valvulopatías. Sin embargo, los ACOAD no obtuvieron un mayor grado de recomendación ni de evidencia, fundamentalmente, al considerarse que el número de pacientes aleatorizados era pequeño.

Shim et al. en este ensayo clínico aleatorizado nos presentan unos impresionantes resultados con el edoxaban tras cirugía valvular, demostrando la no inferioridad respecto a la warfarina en la prevención de ictus e incidencia de hemorragia mayor. Un aspecto que puede pasar desapercibido en este estudio, pero que refleja muy bien la práctica diaria con la warfarina o el acenocumarol, es el mal control del índice internacional normalizado (INR) que hubo, estando los pacientes casi la mitad del tiempo con INR fuera del rango adecuado (entre 2 y 3); números que contrastan si lo comparamos a la alta adherencia que hubo al ACOAD en el grupo de edoxaban. No es de extrañar por eso, aunque todavía fuera de guía, que muchos cirujanos cardíacos opten por anticoagular a sus pacientes con ACOAD.

Hubiese sido muy interesante, realizar este estudio con una población más homogénea, sin mezclar en el mismo trabajo prótesis biológicas en posición mitral o aórtica con reparación mitral, o ritmo sinusal con FA; todos estos grupos tienen diferentes riesgos tromboembólicos, por lo que merecerían ser analizados por separado en futuros trabajos. Otra de las limitaciones más evidentes del estudio ENAVLE fue su escaso número de pacientes incluidos. Si, además, a eso le sumamos la tasa tan baja de eventos encontrada (por debajo de la esperada) y los márgenes relativamente grandes de no inferioridad que hubo, debemos ser cautos antes de extrapolar estos resultados a nuestra práctica diaria en el mundo real. Se necesitan, ensayos clínicos multicéntricos, doble ciego y con un mayor número de pacientes, antes de seguir avanzando en la indicación de los ACOAD en guías clínicas. En cualquier caso, estos resultados han supuesto un paso de gigante hacia la aprobación de anticoagulación precoz con ACOAD tras cirugía valvular, y abren la luz para futuros trabajos que evalúen su eficacia en TAVI.

REFERENCIAS:

1. Shim CY, Seo J, Kim YJ, Lee SH, De Caterina R, Lee S, et al.; Efficacy and safety of edoxaban in patients early after surgical bioprosthetic valve implantation or valve repair: A randomized clinical trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2023 Jan;165(1):58-67.e4. doi: 10.1016/j.jtcvs.2021.01.127.
2. Vahanian A, Beyersdorf F, Praz F, Milojevic M, Baldus S, Bauersachs J, et al.; ESC/EACTS Scientific Document Group. 2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J. 2022 Feb 12;43(7):561-632. doi: 10.1093/eurheartj/ehab395.