Actualmente existe una evidencia limitada acerca de los beneficios de iniciar doble antiagregación plaquetaria (DAP) a los pacientes intervenidos de cirugía de revascularización coronaria (CABG). En este estudio multicéntrico (22 centros de 5 países nórdicos: Dinamarca, Finlandia, Islandia, Noruega y Suecia) se asignó aleatoriamente a los pacientes en una proporción 1:1 a recibir ticagrelor más aspirina (grupo DAP) o aspirina aislada (grupo AAS) durante 1 año tras CABG indicada por un síndrome coronario agudo (SCA). Se randomizaron 2201 pacientes de los cuales 1104 fueron asignados al grupo DAP y 1097 al grupo AAS. Los criterios de inclusión fueron tener al menos 18 años y haber tenido un SCA en las 6 semanas previas a una CABG aislada primaria. La firma del consentimiento informado y la aleatorización se llevaron a cabo entre 3 y 14 días después de la CABG. Los criterios de exclusión fueron procedimientos con cirugía concomitante distinta de la CABG, una contraindicación a cualquiera de los fármacos del ensayo, tratamiento con anticoagulantes orales tras la intervención, cualquier otra indicación de doble terapia antiagregante, enfermedad renal crónica que requiera diálisis, enfermedad hepática grave o un trastorno hemorrágico concomitante, bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado en pacientes sin marcapasos, ictus incapacitante en los 90 días previos a la inclusión, antecedente de hemorragia intracraneal, tratamiento con inmunosupresores y tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A.
El evento primario de eficacia, evaluado como análisis de tiempo a evento al año, fue un compuesto de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio (IAM), ictus o revascularización repetida. El evento secundario principal se compuso de los eventos clínicos adversos netos, definidos como un compuesto de evento del resultado primario y hemorragia mayor, que se definió como sangrado que requirió hospitalización. Otros eventos secundarios de eficacia incluyeron los componentes individuales del compuesto primario junto a hospitalización por insuficiencia cardiaca, necesidad de nueva coronariografía y fibrilación auricular de nueva aparición. El evento primario de seguridad fue la primera aparición de hemorragia mayor, evaluada en análisis de tiempo a evento al año. Los eventos secundarios de seguridad incluyeron disnea grave e insuficiencia renal de nueva aparición.
La inhibición plaquetaria preoperatoria se suspendió antes de la CABG de acuerdo con las guías actuales: prasugrel 7 días antes, clopidogrel 5 días antes y ticagrelor 3 días antes; la aspirina no se suspendió.
Las variables basales y los eventos se obtuvieron en parte a través de registros. En Suecia (que aportó entre 40 y 45% de los casos), las variables basales se obtuvieron del Swedish Cardiac Surgery Registry y los datos de seguimiento del National Patient Register. En los cinco países participantes, el resto de la información se recogió durante entrevistas telefónicas estructuradas realizadas por enfermeras del ensayo y a partir de historias clínicas. Se realizó un seguimiento sistemático por teléfono al mes y al año tras la aleatorización para evaluar la adherencia a la medicación del ensayo y la aparición de episodios de sangrado que no justificaran hospitalización o la disnea.
Las características basales fueron similares en los dos grupos. La edad media fue de 66 años, 14,4% eran mujeres, 27,5% tenían diabetes, y la mediana del EuroSCORE II fue 1,6%. Más de la mitad (57,6%) tenían un IAMSEST como indicación de la CABG, 32,1% tenían angina inestable y 10,2% tenían IAMCEST. De los pacientes asignados al grupo DAP, 864 (un 79,7%) presentaron una correcta adherencia a ticagrelor al mes y solo 688 (64,1%) al año. En ese grupo, 54 pacientes (4,9%) habían cambiado a otro inhibidor P2Y12 al mes, y 75 (6,8%) habían cambiado al año. Por su parte, en el grupo AAS con datos disponibles, 1048 (96,5%) eran adherentes al mes y 992 (92,3%) al año. En este caso, un total de 56 pacientes (5,1%) estaban recibiendo un inhibidor P2Y12 al mes y 73 (6,7%) al año.
En la población por intención de tratar, el evento primario ocurrió en 53 pacientes (4,8%) en el grupo DAP y en 50 pacientes (4,6%) en el grupo AAS (p=0,77). Los eventos clínicos adversos netos (componentes del evento primario o hemorragia mayor) ocurrieron en 100 pacientes (9,1%) en el grupo DAP y en 70 pacientes (6,4%) en el grupo AAS (HR = 1,45; IC 95% = 1,07 a 1,97). Una primera hemorragia mayor (evento primario de seguridad) ocurrió en 54 pacientes (4,9%) en el grupo DAP y en 22 pacientes (2,0%) en el grupo aspirina sola (HR = 2,50; IC 95% = 1,52 a 4,11). Se produjo significativamente más incidencia de disnea grave en el grupo DAP, 21,9% (IC 95% = 19,0% a 25,1%) vs. 6,8% (5,3% vs. 8,5%).
En el análisis por subgrupos previamente especificados, tampoco hubo diferencias en la aparición del evento primario en pacientes según su edad, sexo, función renal, tipo de SCA (IAM vs angina inestable), insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular izquierda, diabetes o intervencionismo coronario percutáneo (ICP) previo. Finalmente, en el análisis de los eventos secundarios jerarquizados, el tratamiento con DAP no se asoció con un mayor número de victorias que el tratamiento AAS (win-ratio = 0,54; IC 95% = 0,46 a 0,64).
Los hallazgos principales del estudio son que el tratamiento durante 1 año con ticagrelor más aspirina tras la cirugía no indujo una menor incidencia del evento compuesto de muerte, IAM, ictus o revascularización coronaria repetida que 1 año de aspirina aislada en pacientes que se sometieron a CABG por un SCA ni tampoco un beneficio en el análisis jerarquizado de los eventos secundarios. Y, sin embargo, este estudio aporta evidencia de un posible aumento de hemorragia mayor con DAP.
Las guías europeas y estadounidenses recomiendan doble terapia antiagregante para pacientes con un SCA que se han sometido a CABG. Sin embargo, la evidencia utilizada para ello se basa en la extrapolación de los datos obtenidos en ensayos sobre pacientes no-CABG, análisis de subgrupos de estudios enfocados en pacientes con SCA, estudios observacionales y pequeños ensayos aleatorizados en poblaciones mixtas (pacientes con o sin SCA) sometidas a CABG.
Resultados similares a los de este estudio con ausencia de beneficio en la reducción de eventos cardiacos y aumento de hemorragias se han evidenciado en metaanálisis y en otros grandes estudios observacionales basados en registros. Sin embargo, un ensayo realizado en China asignó aleatoriamente 500 pacientes sometidos a CABG (63% con SCA) a 12 meses de tratamiento con ticagrelor más aspirina, ticagrelor solo o aspirina sola. Al año, la permeabilidad de los injertos venosos fue superior en el grupo con DAP y a los 5 años se evidenció igualmente una mejoría en la aparición de eventos clínicos. A este respecto, los autores del presente estudio comentan que se va a verificar la permeabilidad del injerto tras 12 a 36 meses en una subpoblación de 360 pacientes, así como un seguimiento a 10 años para intentar confirmar una reducción de eventos clínicos debida a una potencial mayor permeabilidad de los injertos en el grupo DAP.
Las limitaciones más importantes del estudio son varias. La incidencia del evento de eficacia primario fue menor de lo previsto, lo cual puede haber reducido la potencia para detectar pequeñas diferencias. La no adherencia a ticagrelor fue significativa en este ensayo. Un tercio de los pacientes asignados a ticagrelor no completó el tratamiento al año, probablemente explicado por la coexistencia de indicaciones de anticoagulación oral o la aparición de episodios de sangrado o disnea. Probablemente esto puede atenuar el efecto del tratamiento observado en un análisis por intención de tratar. El ensayo se realizó parcialmente durante la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019, lo cual explica un excesivamente largo periodo de inclusión.
COMENTARIO:
Este estudio aporta ciertamente bastante luz al dilema de si debemos añadir un segundo antiagregante a todos los pacientes tras cirugía coronaria cuando el evento que indica la cirugía es un SCA. La respuesta a esta pregunta parece ser un no rotundo, ya que de hecho el grupo con DAP presenta la misma incidencia de evento primario y significativamente más efectos secundarios, predominantemente hemorrágicos y disnea.
Sin embargo, aparte de las limitaciones mencionadas en el propio estudio (baja incidencia del evento primario, largo periodo de reclutamiento por la pandemia COVID-19, altas tasas de mala adherencia a la DAP) se podrían hacer otras reflexiones.
Las características basales de los pacientes y parte de los eventos se obtuvieron de registros nacionales que, aunque obligatorios y aparentemente completos, no pueden ser tan exhaustivos como la recopilación prospectiva, paciente a paciente, de las variables según se van incluyendo en el estudio y se van realizando los seguimientos. No se menciona el momento de inicio de la DAP. El consentimiento informado se firmó entre el 3 y el 14 día postoperatorio por lo que el potencial rango temporal de inicio de ticagrelor es amplio. No sabemos si retrasar mucho el inicio puede reducir el beneficio antitrombótico o si, por el contrario, comenzar demasiado pronto puede aumentar los eventos hemorrágicos en el periodo del postoperatorio más vulnerable para ello. El seguimiento es muy limitado (un año) y es preciso, como comentan los propios autores, realizar un seguimiento prolongado para descubrir si existen beneficios a largo plazo con esta estrategia derivados de una potencial mayor permeabilidad de los injertos que neutralice el efecto de la aparición de eventos secundarios.
La limitación de la “no adherencia” a la DAP debe ser considerada como algo inherente e inevitable a este tipo de estrategias. Por mucho que reduzcamos la causa más frecuente de anticoagulación y, por tanto, de escasa adherencia a la DAP en estos pacientes como es la fibrilación auricular postoperatoria (FAP), siempre va a haber pacientes que requieran a lo largo del primer año la adición de anticoagulantes. Se debe asumir que el beneficio de la DAP en cuanto a prevención de eventos trombóticos debe ser lo suficientemente intensa como para compensar el incremento de los eventos hemorrágicos y el porcentaje de pacientes a los que, ineludiblemente, se les va a tener que retirar la DAP. Adicionalmente, estos estudios deben insistir en la implementación sistemática de estrategias para la prevención de FAP (pericardiotomía posterior izquierda de rutina, reinicio de tratamiento betabloqueante, profilaxis con amiodarona en pacientes seleccionados, etc.) para reducir la necesidad de anticoagulación y mejorar tanto la adherencia a la DAP el primer año postoperatorio como, por supuesto, reducir los eventos hemorrágicos.
A pesar de que parece claro que, al menos al año de la cirugía, esta estrategia no es beneficiosa de manera global en todos los pacientes que “se presentan con un SCA”, hay alguna evidencia de que la DAP mejora la permeabilidad de los injertos venosos, probablemente por reducción de los eventos trombóticos. Por tanto, un subgrupo que se puede beneficiar al máximo de esta estrategia es aquel con un mayor riesgo de trombosis de vena safena o, incluso, de recurrencia de eventos isquémicos (venas dilatadas, varicosas o de escaso calibre, flujos de injertos venosos limítrofes, enfermedad difusa con malos lechos distales, enfermedad coronaria distal a las anastomosis y pobre run-off, revascularizaciones incompletas, etc.). Creemos que el estudio específico de esta estrategia en estos subgrupos de pacientes podría revelar beneficios mayores y que en estos pacientes sí podría ser prudente implementar la DAP tras la CABG.
En conclusión, creo que efectivamente no debemos generalizar el uso de DAP a todos los pacientes sometidos a CABG tras SCA y para generar evidencia adicional es preciso esperar a los resultados a largo plazo de este estudio y, por otro lado, llevar a cabo nuevos estudios aleatorizados sobre los subgrupos de pacientes más vulnerables a la aparición de eventos trombóticos.
REFERENCIA:
Jeppsson A, James S, Moller CH, Malm CJ, Dalén M, Vanky F, et al.; TACSI Trial Group.; TACSI Trial Group. Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone after Coronary Surgery for Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2025;393(23):2313-2323. doi:10.1056/NEJMoa2508026.
