La incorporación de los anticoagulantes de acción directa (ACOAD) al arsenal terapéutico cardiológico es una realidad creciente. Así, progresivamente, han ido desplazando del nicho de indicación a los anticoagulantes basados en el antagonismo de la vitamina K (aVK) en la mayoría de las indicaciones, por un perfil equivalente o incluso mejor tanto de protección frente a eventos isquémicos como de seguridad frente a hemorrágicos y confort de los pacientes, al presentar efectos terapéuticos predecibles y no requerir controles para su dosificación. De hecho, la indicación de anticoagulación con aVK sólo persiste en nuestro contexto para nuestras prótesis mecánicas y el contexto de la cardiopatía reumática. Estas indicaciones, donde la aplicación de ACOAD resultó deletérea proceden del primer ensayo clínico hecho con Dabigatran (RE-ALIGN). A partir del mismo, el resto de ACOAD presentaron estas indicaciones como criterios de exclusión y no volvieron a ser estudiadas, quedando como la última frontera en conquistar dentro de su nutrido volumen de indicaciones. 

Esta expansión ha hecho que no podamos ser ajenos a estos fármacos y, en lugar de “sintromizar”, debemos sintonizar con esta nueva realidad en la que la pericia en el manejo de estos agentes se convierte casi en una obligación para cualquier cirujano. A este efecto, el trabajo constituye una puesta al día detallada de todo lo que es necesario saber para nuestra práctica cotidiana, la cual los autores rematan con un decálogo de buenas prácticas con relación al uso de los ACOAD en el perioperatorio de los pacientes sometidos a cirugía cardiaca. 

Para empezar, todo somos conocedores que los ACOAD, actualmente comercializados son 4. Dabigatran (Pradaxa®) tiene acción directa al final de la cascada de la coagulación, la trombina (factor II activado). Por otro lado, los otros tres agentes, por orden de antigüedad, son Rivaroxaban (Xarelto®), Apixaban (Eliquis®) y Edoxaban (Lixiana®), que median su efecto a través del bloqueo del factor X activado. Este efecto también es compartido por las heparinas, particularmente las de bajo peso molecular, y los heparinoides (Fondaparinux®). Aunque todos tienen indicaciones en la prevención de fenómenos tromboembólicos asociados o no a la fibrilación auricular no valvular (esto es, sin enfermedad reumática concomitante), debemos recordad que Rivaroxaban tiene una indicación añadida con un papel de anticoagulación en el contexto de la isquemia crónica, tanto coronaria como de miembros inferiores. En lo que respecta a sus contraindicaciones, destaca el aclaramiento renal reducido (<15 cc/min para los agentes bloqueantes del factor X activado y <30 cc/min para Dabigatran), la presencia de prótesis valvular mecánica, diátesis hemorrágicas y/o insuficiencia hepática grave, gestación y presencia de síndrome antifosfolipídico. En cuanto a su dosificación, el trabajo recoge las más comunes. Sin embargo, existen varias dosis y posologías, siendo la más versatil la del Apixaban (2,5 ó 5 mg una ó dos veces al día). De hecho, esta es la principal virtud de este agente. Si consideramos la indicación exclusiva que hemos mencionado para Rivaroxaban (20 mg una vez al día) y que Dabigatrán presenta el efecto más potente (150 mg dos veces al día, muy adecuado para un perfil de paciente con alto riesgo isquémico y bajo riesgo hemorrágico, como por ejemplo la fibrilación auricular en un paciente joven), Edoxaban (60 mg dos veces al día) queda como el “patito feo” de la terna. 

En el contexto perioperatorio, las acciones que los cirujanos cardiacos realizamos con este tipo de agentes son por así decirlo, “quitar” y “poner”. Y si bien, en la mayoría de documentos encontraremos una descripción a la inversa, preferimos analizar el manejo desde una perspectiva más natural para nosotros, enfocada en la cirugía. 

“QUITAR” implica eliminar su efecto para poder intervenir al paciente. Y, por norma general, 48 horas constituyen el tiempo globalmente aceptado para la desaparición de su efecto residual desde el cese de su administración. Sin embargo, esta regla puede parecer simplista si deseamos ajustar el manejo a las necesidades de cada paciente. Y además, a la hora de “quitar”, debemos tener en cuenta el nivel de “premura” para la cirugía. Situaciones electivas o urgentes durante el ingreso pueden permitirnos esperas que cirugías emergentes no nos conceden. De esta forma, sistematizaremos el manejo de los pacientes con tratamiento anticoagulante activo en dos situaciones: 

a) “Los que pueden esperar”: en este caso, entendemos la cirugía electiva y los casos de cirugía urgente durante el ingreso en pacientes estables. La prolongación de la norma de las 48 horas vendrá determinada por el aclaramiento renal del paciente, siendo necesario prolongar el tiempo de retirada en el caso de Dabigatrán a 72 horas para aclaramientos entre 50 y 80 cc/min y a 96 horas para aclaramientos entre 30 y 50 cc/min. En el caso de los otros tres agentes, deberemos prolongar la espera a 72 horas con aclaramientos inferiores a 30-50 cc/min y hasta 96 horas en los pacientes con aclaramientos <30 cc/min. Con estas premisas y, gracias a lo predecible de su efecto farmacológico, no es necesario (ni se debe) realizar ningún puente con ningún tipo de heparina. Esto sólo tendría sentido una vez superado el tiempo de espera si no se lleva a cabo la intervención, pues ya se entraría en el periodo de desprotección frente a eventos tromboembólicos, por lo que no puede considerarse un puente en el sentido del realizado con los agentes aVK. 

Como enlace con el otro grupo de pacientes, tenemos la situación intermedia de aquellos urgentes inestables, donde puede ser necesario conocer el nivel de efecto residual para ajustar el momento en que proceder a la intervención. A este efecto, el nivel de anticoagulación puede determinarse para Dabigatrán con la determinación del tiempo de trombina (umbral <21 segundos para cese de efecto farmacológico) y para los otros tres agentes con la determinación sérica de actividad anti-factor X activado (con un umbral de cese de efecto <30 ng/mL). Debe tenerse en cuenta que la determinación sérica de la actividad anti-factor X activado también nos permitirá monitorizar la actividad residual de heparinas de bajo peso molecular/heparinoides pero se verá alterada y no será válida en presencia de aclaramientos de creatinina <30 cc/min (que por otro lado eran una contraindicación formal para estos agentes). Secundariamente, de igual forma que la actividad de Dabigatran puede expresarse en un estudio de coagulación convencional, ante la falta de disponibilidad de determinación de actividad anti-factor X activado podemos recurrir a evaluar la actividad residual por el tiempo de protrombina o, secundariamente, de tromboplastina activado. No obstante, los tests de coagulación convencionales son un escalón inferior para el ajuste de la actividad residual respecto de la medición directa, tienen baja especificidad, precisión y tampoco son fiables con aclaramientos de creatinina <30 cc/min. 

b) “Los que no pueden esperar”: se trata de pacientes emergentes o urgentes inestables. En estos casos con presencia de actividad farmacológica, podemos determinar la cantidad de efecto residual si es que se había realizado algún tipo de suspensión previa con las determinaciones analíticas anteriormente mencionadas, y actuar en consecuencia o, directamente, plantear medidas de antagonismo y/o retirada del agente farmacológico. Para el antagonismo, pueden utilizarse medidas específicas e inespecíficas. 

b.1) Entre las medidas específicas destacamos los antagonistas directos de Dabigatran (Idarucizumab) o de los agentes anti-factor X activado (Andexanet alfa). El trabajo recoge diferentes experiencias reportadas en cirugía cardiaca con estos agentes, que resultaron exitosas y seguras. Sin embargo, deben tenerse en cuenta algunas precauciones y puntualizaciones. 

– Dabigatran puede ser revertido de forma segura con Idarucizumab (Praxbind®) aplicado en cualquier fase del perioperatorio, sin importantes efectos secundarios ni interferencia con la anticoagulación necesaria para la circulación extracorpórea. Su utilización está apoyada en guías de manejo perioperatorio del sangrado, tanto americanas como europeas, así como en su ensayo clínico (REVERSE-AD), donde se incluyeron pacientes en contexto urgente/emergente demostrando buenos resultados de sangrado y seguridad. Por este motivo, puede considerarse que Dabigatran es el agente de elección sobre derivados de complejo protrombínico, y a su vez estos sobre el plasma fresco. De hecho, según experiencias descritas, para pacientes electivos en lista de espera, pero con riesgo de inestabilización o de requerir cirugías urgentes/emergentes como, por ejemplo, trasplante cardiaco, sería preferible mantener la anticoagulación con Dabigatran frente a otros ACOAD o aVK. 

– El papel de Andexanet alfa (Ondexxa® o Andexxa®) sin embargo, es bien diferente del de Idarucizumab. Para empezar, no ha sido aprobado para el contexto perioperatorio, dado que en su ensayo clínico (ANNEXA-4) los pacientes sometidos a cirugía emergente fueron sistemáticamente excluidos. Por ello, aunque pudiera considerarse dentro de un uso compasivo, deben tenerse en cuenta experiencias negativas que han llevado a recomendar que nunca deba administrarse antes ni durante la cirugía con circulación extracorpórea, debido a que promueve una resistencia al efecto de la heparina. La alteración creada ha conducido a eventos adversos de trombosis del respirador y del sistema de tubuladuras. Por consiguiente, en estas fases se recomienda la administración de crioprecipitados de complejo protrombínico. Sin embargo, puede ser aplicado una vez se consiga la emancipación de la circulación extracorpórea, nuevamente bajo uso compasivo. En el caso de que Andexanet alfa hubiera sido administrado en fase preoperatoria, previamente al uso de la circulación extracorpórea, puede utilizarse suplemento de antitrombina III para conseguir adecuada actividad de la heparina, realizando mediciones estrechas por medio del tiempo de coagulación activado (ACT). Alternativamente, si la estabilidad del paciente lo permite, podría retrasarse la intervención, si bien debe tenerse en cuenta que la vida media del Andexanet alfa es de 5-7 horas, mucho más larga que la de Idarucizumab (45 minutos). Por consiguiente, la opción más habitual es proceder a realizar la cirugía con circulación extracorpórea con agentes anticoagulantes como bivalirudina o argatroban para evitar el uso de heparina, si la situación clínica del paciente así lo exige. 

Otro aspecto controvertido y pendiente de estudio respecto del uso de los antagonistas directos es la eficiencia, particularmente en lo que se refiere a Andexanet alfa, al compararse con medidas tan eficaces y con mucho menor coste como el uso de complejo protrombínico. Los precios actuales de estos agentes rondan los 3000 € para el Idarucizumab y entre 23.000 y 45.000 € para el Andexanet alfa. 

b.2) Las medidas inespecíficas implicarían a la terapia trasfusional con hemoderivados o factores de coagulación (incluyendo el factor VII activado o Novoseven®), así como el uso de filtros, generalmente para recuperación de la función hemostásica durante los periodos intra y postoperatorio. Como ya se indicó, la utilización de concentrados de complejo protrombínico está recomendado sobre el plasma en la reversión del efecto residual de los ACOAD en cualquier fase del perioperatorio, y en especial si no se dispone de Idarucizumab o se trata de agentes antagonistas del factor X activado. La corrección de la hemostasia, siempre que sea posible, es una medida recomendable, aún en casos emergentes, para reducir los requerimientos trasfusionales que pueden deteriorar los resultados clínicos en el postoperatorio. 

Respecto de la retirada de los agentes farmacológicos circulantes mediante filtros, se trata de una medida que se ha demostrado eficaz y eficiente. En el caso de Dabigatran, está aceptado el uso de filtros de hemodiálisis ya que sólo el 35% circula unido a proteínas plasmáticas. Cuatro horas de hemodiálisis son suficientes para reducir los niveles de fármaco a menos de la mitad. Sin embargo, los antagonistas del factor X activado tienen una fuerte unión a proteínas plasmáticas, haciendo necesaria otro tipo de estrategias como la hemadsorción (Cytosorb®). Este tipo de filtros ha mostrado que, de entre sus múltiples indicaciones, esta es donde presentan mayor grado de efectividad y eficiencia, con reducción a niveles infraterapéuticos de los niveles plasmáticos, no solo de los ACOAD sino también de agentes antiagregantes inhibidores del receptor plaquetar P2Y12 (ticagrelor, clopidogrel, prasugrel) necesitando pocas horas de filtración. La experiencia en cirugía cardiaca se concentra en el uso asociado durante la circulación extracorpórea, que se ha mostrado seguro y sin interferencias con la actividad anticoagulante de la heparina. Debe remarcarse que los sistemas de hemadsorción no son útiles para proteger frente al efecto procoagulante de Andexanet alfa si ha sido admistrado antes o durante la circulación extracorpórea en casos emergentes. 

“PONER”, comparativamente al anterior apartado, todavía presenta un conjunto de dudas en relación a una disponibilidad de evidencia muy limitada. Las guías clínicas aceptan una introducción de los ACOAD transcurrido 1 mes postoperatorio, siempre que no presenten contraindicación formal. Durante este periodo postoperatorio, los pacientes con indicación de anticoagulación recibirán aVK. Resulta paradójico que agentes con mayor erraticidad en el nivel de anticoagulación mantengan su indicación en un momento en el que el paciente presenta mayor riesgo hemorrágico, pero como ya se ha indicado, probablemente sólo atienda a un vacío en la evidencia disponible. Además, aquellos pacientes en los que se inicia anticoagulación por primera vez (tratamiento previo con ACOAD, por ejemplo), se desconoce la dosificación de los agentes aVK, lo cual constituye una desventaja frente a agentes con efecto terapéutico más predecible. Diferentes estudios observacionales han descrito una rápida adhesión a la prescripción desde el postoperatorio temprano de ACOAD, incrementándose del 2 al 35% en un periodo de 2011 a 2018. Probablemente nuestro medio, por la tradición en el uso de aVK, esté por detrás de esta tendencia, pero probablemente, se modifique tras la publicación de futuros documentos de consenso. Los resultados reportados indican una protección frente a eventos tromboembólicos igual o superior a los aVK en el contexto postoperatorio y un buen perfil de seguridad frente a eventos hemorrágicos. 

A efectos de iniciar el tratamiento con ACOAD, deben atenderse dos premisas:

– La primera hace referencia a su indicación en el contexto de la FA valvular. En pacientes con cardiopatía reumática, la utilización de ACOAD no está del todo aceptada, aun habiendo sido corregida la valvulopatía subyacente. Por ello, la corrección de la estenosis mitral por una bioprótesis no debe implicar una indicación diferente de la de continuar con terapia con aVK en el postoperatorio de forma indefinida. Y, de igual forma, algunos trabajos demuestran que la corrección de una insuficiencia mitral reumática tampoco debe seguir una terapia anticoagulante diferente a aVK ya que la desaparición de la insuficiencia conlleva un contexto auricular más trombogénico al perderse el lavado del estasis producido por la fibrilación auricular cuando existía el jet de regurgitación. Todo ello atiende a que la enfermedad reumática es más que una enfermedad valvular, es una endocarditis autoinmune que afecta a todo el endocardio cardiaco. Este proceso la vuelve intrínsecamente más propensa a la formación de trombos. Además, es importante destacar que no contamos con evidencia sólida que respalde el uso de ACOAD en estos pacientes, ya que su participación en los ensayos clínicos ha sido excluida.

– La segunda hace referencia a su efecto predecible. De igual forma que en la retirada debíamos atender al aclaramiento renal, que perjudicaba en mayor medida a Dabigatran al presentar un 80% de su aclaramiento por esta vía (33% para Rivaroxaban, 27% para Apixaban y 50% para Edoxaban), también debemos atender a una serie de factores clínicos que obligan a ajustar la dosis en ciertos perfiles de pacientes. En el caso de Dabigatran, la presencia de aclaramientos <50 cc/min, edad >80 años y la prescripción concomitante de verapamilo obligan a reajustar la dosis estándar a 110 mg dos veces al día. Rivaroxaban sólo exige reajuste de dosis a 15 mg al día para aclaramientos <50 cc/min. Apixaban requiere la prescripción de una dosis de 2.5 mg dos veces al día para aclaramientos <30 cc/min, edad >80 años y peso <60 Kg. Este agente, por ser el menos dependiente de la función renal, puede ser el que más utilidad tenga en el contexto de pacientes cada vez con más edad y comorbilidad, exceptuando a los pacientes jóvenes con bajo riesgo hemorrágico (Dabigatran) o con patología isquémica concomitante (Rivaroxaban). Finalmente, Edoxaban requiere de un ajuste a 30 mg dos veces al día en el caso de aclaramientos de creatinina <50 cc/min, peso <60 Kg y uso inhibidores de la glicoproteína P (amiodarona, claritromicina, ciclosporina, colchicina, diltiazem, eritromicina, ketoconazol, lansoprazol, omeprazol y otros IBP, nifedipino, paroxetina, reserpina, verapamilo, etc.) Dado el elevado perfil de interacciones (al igual que los aVK) y la mayor dependencia de su aclaramiento de la función renal, Edoxaban probablemente sea el ACOAD con menor utilidad en nuestro contexto. 

COMENTARIO:

El uso de los nuevos anticoagulantes orales tanto antes como después de una cirugía cardiaca ya es una realidad. Y, como otras innovaciones terapéuticas, han venido para quedarse. Hemos pasado de “un fármaco para anticoagularlos a todos” a un abanico de agentes con indicaciones y manejos mucho más precisos. Por lo que no tenemos más remedio que “bajar de la torre del Sintrom” y adaptarnos a “salir más allá de la comunidad” conocida. Como reflexión, gran parte de los eventos de morbimortalidad de origen cardiaco en el medio-largo plazo de los pacientes sometidos a cirugía valvular o que presentan una FA persistente derivan del manejo de su anticoagulación. Por consiguiente, no es algo que podamos obviar y volver a dejar “en manos de su Cardiólogo”. La impronta en nuestro manejo de la anticoagulación debe quedar marcada desde las fases iniciales del postoperatorio, el alta y el seguimiento realizado. 

REFERENCIA: 

Heuts S, Ceulemans A, Kuiper GJAJM, Schreiber JU, van Varik BJ, Olie RH, et al. Optimal management of cardiac surgery patients using direct oral anticoagulants: recommendations for clinical practice. Eur J Cardiothorac Surg. 2023 Oct 4;64(4):ezad340. doi: 10.1093/ejcts/ezad340.