La historia de la evolución de las bioprótesis valvulares cardiacas es uno de esos hitos de la medicina con los que cada día nos encontramos. Basados en las palabras que el propio Cooley repetía, “aplicar, simplificar, modificar”; algunos cirujanos ayudados por el apoyo de ingenieros y biofísicos han contribuido al desarrollo de estos dispositivos, que se implantan por cientos de miles cada año en todo el mundo.

Las bioprótesis cardiacas nacieron tras la experiencia con los dispositivos mecánicos, con el objetivo de evitar la anticoagulación y sus complicaciones. Fue Carpentier en 1966 quien describió el método para reducir la reacción inflamatoria sobre el tejido biológico, por medio del uso de glutaraldehído para el tratamiento químico de las válvulas porcinas. Al crear enlaces cruzados entre las moléculas de colágeno, este tratamiento protegía el tejido de la desnaturalización y lo inactivaba inmunológicamente debido a la modificación de los antígenos en su superficie. Posteriormente, al montar toda la válvula porcina en un stent, se obtenía una adecuada relación espacial tridimensional entre las valvas simplificando la técnica de implante y mejorando la funcionalidad y durabilidad del dispositivo. Sería posteriormente Ionescu en 1971 quien realizase el montaje de unos velos artificiales de pericardio bovino en un stent, concepto que pronto adoptaría la ya constituida Edwards Lifesciences® para el desarrollo de sus archiconocidas bioprótesis. 

Desde entonces, la proliferación de nuevos dispositivos así como el perfeccionamiento de los ya existentes marcó la práctica asistencial de las tres últimas décadas del pasado siglo, hasta el advenimiento del TAVI. Básicamente, estos cambios se centraron en tres aspectos. Primero, la elección del tejido biológico, la válvula aórtica porcina (íntegra o fragmentada desechando el velo portador de la banda moderadora muscular como la Medtronic Mosaic® o la Abbott Epic®), o el pericardio animal. En este último, se distingue el uso de tres orígenes: equino, porcino y bovino; en orden creciente en cuanto mejores resultados hemodinámicos de flujo y estrés mecánico, derivado de una proporción más adecuada de las fibras colágenas y elásticas. Segundo, el montaje del tejido biológico. Obviando los diseños sin stent y sin sutura, nos referimos al montaje del tejido de pericardio por dentro o por fuera del stent, así como la deformabilidad del mismo. Ni que decir tiene el fracaso mostrado por el prometedor diseño de las hojas de pericardio montadas por fuera del stent de la protesis Mitroflow®/Crown® que posteriormente se adoptó en la St. Jude Trifecta®. Aunque esta última corrigió los problemas de deformabilidad del stent y mantuvo la cobertura de las superficies de contacto de los velos con el stent recubriéndolas con pericardio, los resultados siguieron siendo deficientes en términos de degeneración estructural. Y tercero, la fijación del tejido, donde, hasta la fecha, se siguió dependiendo del glutaraldehido al que se añadieron diferentes tratamientos anticalcificantes, tan variados como secretos. En el cambio de nombre de Mitroflow® a Crown® se incorporó un nuevo tratamiento anticalcificante sin éxito aparente (PRT: phospholypid reduction treatment), Abbott® aplica el llamado Linx®, Medtronic® el AOA® y otras plataformas como Livanova Perceval Plus® incorporan nuevos esquemas como el FREE (almacenamiento libre de aldehídos). El fundamento básico de todos ellos reside en reducir al máximo la cantidad de fosfolípidos, derivados del glicocalix de las membranas celulares en la superficie del tejido biológico, así como la cobertura de los radicales aldehído libres tras la fijación de tejido. Ambos son sitios donde se sabe que se produce la reacción para el depósito de los iones calcio circulantes en el torrente sanguíneo y que favorecen la degeneración estructural de los velos. 

Con una línea de desarrollo años atrás, Edwards Lifesciences® presentó el tejido pericárdico RESILIA® en 2014, un nuevo concepto de fijación basado en tres aspectos. El más importante de ellos consistía en un proceso de lavado que arrastra muchos de los radicales activos responsables de la oxidación y el depósito de calcio. Por si no fuera suficiente, aquellos radicales activos que permanecen son cubiertos, actuando no sólo sobre los de aldehído sino sobre otros agentes análogos. Finalmente, la glicerolización, por medio del cual se sustituye el agua del tejido biológico por alcoholes (etanol y glicerol) permite llevar cabo una esterilización con óxido de etileno que mantiene la prótesis en una atmósfera, sin necesidad de estar sumergida en una solución líquida, y mucho menos en aldehido, para su conservación. La experiencia fue publicada en una serie comparativa de implantes de válvula mitral en ovejas, con pericardio convencional y con tejido RESILIA®. Aunque los resultados mostraron unas tasas de degeneración significativamente menores y una duración superior respecto de la plataforma clásica, el modelo animal necesitó de resultados clínicos que avalasen sus bondades. 

El UE Feasibility Trial fue el primer trabajo y permitió obtener el marcado CE para el tejido RESILIA®, investigándose su seguridad y rendimiento en prótesis destinadas a la sustitución valvular aórtica. Posteriormente, el ensayo COMMENCE aumentó la población de pacientes enrolados con el anterior y, junto con el ensayo RESILIENCE (en curso, para pacientes menores de 65 años), están enfocados en extender las indicaciones del implante de estas bioprótesis por medio del estudio de su durabilidad a largo plazo. El listón puesto por Bourguignon et al. con la serie de publicaciones de los resultados de la próteis Carpentier Edwards Perimount/Magna® a largo plazo marca el gold estándar de rendimiento de las bioprótesis cardiacas que tanto las plataformas quirúrgicas como transcatéter tienen por objetivo superar. 

El estudio COMMENCE realizó su reclutamiento entre 2013 y 2016, incluyendo 698 pacientes en un trabajo prospectivo no aleatorizado ni controlado, internacional, donde participan 27 centros. Los resultados han sido expuestos en sucesivas entregas, siendo la actual la que completa el seguimiento a 5 años. El trabajo destaca por presentar una detallada transparencia del seguimiento, con 190 pérdidas, 69 de ellas causadas por mortalidad y el resto por la propia voluntad de los enfermos, salvo sólo 26 casos en que no han podido ser justificadas. A 5 años, se cuentan 499 pacientes con seguimiento completo, a falta de 37 de los que no estuvieron los datos disponibles en el momento de la publicación. Los resultados a 5 años son excelentes, con una tasa supervivencia general del 89%, supervivencia libre de eventos valvulares del 97% y ausencia de reoperación del 98,7%. No se han registrado casos de trombosis, con tasas de endocarditis de 2,2%, fuga paravalvular significativa del 0,5% y ausencia de registro de casos de degeneración estructural.

Recientemente, en el pasado congreso de la STS, fueron publicados los resultados de los 195 pacientes del reclutamiento inicial con seguimiento disponible a 7 años. Los resultados son superponibles a los previos, con una supervivencia del 85,4% y libertad de reoperación del 97.2%. Destaca la aparición de 15 casos de endocarditis (tasa del 2,7%) y de 2 casos de degeneración estructural (tasa del 0,7%). Estos dos últimos fueron resueltos tanto con un procedimiento TAVI-in-valve, en el primer caso; como con reoperación y resustitución por prótesis mecánica, en el segundo caso. A lo largo del seguimiento, los gradientes medios de las bioprótesis permanecieron estables entre los 11,1 y 9,4 mmHg, considerando todos los tamaños disponibles de 19 a 29 mm. 

Con ambos resultados, los autores concluyen que la seguridad y los resultados hemodinámicos de la prótesis aórtica con tejido RESILIA® a medio plazo son alentadores, lo cual permite continuar el seguimiento y promover la extensión de su uso a otras plataformas de bioprótesis. 

COMENTARIO:

En palabras del propio Bavaria “todos los ensayos de bioprótesis en el pasado han tenido el comienzo del deterioro estructural en torno a los 5 años, situándose en un rango entre el 1,5% al 5%. Por lo tanto, puede deducirse que la curva de deterioro estructural a los 5 y 7 años es excepcionalmente positiva en el estudio COMMENCE. Aunque obviamente, debemos esperar los datos de 10 años, estos resultados son muy alentadores para esta plataforma de tejido RESILIA®. Además, también resulta alentador el mantenimiento del gradiente medio estable, que los niveles de insuficiencia aórtica paravalvular fueron prácticamente insignificantes y que las tasas de otros eventos adversos como endocarditis y trombosis fueron bastante bajas, dando a entender que no hay ninguna señal de preocupación en estas áreas en comparación con los ensayos y resultados históricos reportados en otras válvulas cardiacas”.

Por todo lo expuesto, parece razonable extender la utilización del tejido RESILIA® en nuestra práctica clínica. Esto puede aplicarse a diferentes facetas como el implante valvular aórtico pacientes en edades entre 55 y 65 años, larga sobrevida esperable y con rechazo/contraindicación de anticoagulación oral (convenientemente informados) donde además se incorporará el soporte Edwards INSPIRIS® para futuros procedimientos TAVI-in-valve. También en la cirugía de Bentall-De Bono, en un contexto análogo al anterior, podría aplicarse con la construcción del injerto valvulado con una bioprótesis o cuando se produzca la ansiada llegada a Europa del conducto valvulado Edwards KONECT RESILIA®. Y para las válvulas aurículo-ventriculares, la opción de la bioprótesis Edwards MITRIS RESILIA® podrá ser también una opción, la cual ya cuenta con su correspondiente estudio COMMENCE mitral con seguimiento ya a 4 años, aunque con una muestra más modesta de 82 pacientes (98,7% de libertad de degeneración estructural y gradientes medios estables entre 3,8 y 4,3 mmHg). 

Aunque hasta que se cumplan al menos 10 años de seguimiento no se podrá ratificar la superioridad clínica de tejido RESILIA®, cabe adelantar uno de los puntos débiles que tiene el trabajo COMMENCE. El criterio de degeneración estructural seguido no atiende al establecido por Capodanno et al. en los criterios VARC, ampliamente aceptados para los dispositivos percutáneos y asimilados para las bioprótesis quirúrgicas. Se trata de un criterio más laxo, donde se considera degeneración estructural la causada por disfunción o deterioro, diferente de trombosis y/o endocarditis, de una bioprótesis que ha precisado de reintevención o como hallazgo en la autopsia. Por ello, la mayoría de casos de degeneración estructural detectados procederían así de nuevos procedimientos valvulares (quirúrgicos o percutáneos), y podrían haber quedado infraestimados, ya que algunos pacientes no se habrían considerado como candidatos a reoperación o TAVI-in-valve. Los autores argumentaron el motivo de no adherencia a los criterios VARC ante la comisión de la FDA que aprobó el ensayo. Y es que los criterios VARC, en su última versión 3 de 2017 definen la disfunción valvular en 4 formas: estructural, no estructural, trombosis y endocarditis. Para la forma disfunción estructural, consideran criterios morfológicos, que están más en entredicho, pero criterios funcionales que comprenden:

• • • Incremento de los gradientes medios respecto del basal postimplante de >10 mmHg para el deterioro moderado y >20 mmHg para el grave. 
    • Insuficiencia intraprotésica moderada o grave (según el grado de deterioro), nueva o empeoramiento de una previa conocida.
    • Gradiente medio >20 mmHg para grado moderado o >40 mmHg para el grave, sin especificar momento de la detección.

Este últmo criterio debería ser revisado, ya que atiende más a una situación de desproporción prótesis-paciente (disfunción no estructural) que, sin embargo, prefiere ser definida exclusivamente por el criterio de proporción de área valvular efectiva en función de la superficie corporal (<0,65 cm2/m2 para el grado grave y <0,85 cm2/m2 para el moderado).

Para concluir, es de agradecer la apuesta por mejorar los dispositivos quirúrgicos, en un mundo cambiante donde gran parte de la inversión se destina a las terapias transcatéter. No quiero pensar que, con la durabilidad del pericardio en el punto de mira y estando a la espera de los resultados a largo plazo del TAVI, la cirugía no sea de nuevo el banco de pruebas para dar una segunda oportunidad a la opción intervencionista en caso de que los resultados a largo plazo no sean los deseados. Y aunque puede aventurarse que la futura «Edwards SAPIEN RESILIA®» pronto hará su aparición (se denominará Edwards SAPIEN 3 Ultra®) , esperemos que, además de las propiedades de este tejido milagroso, la conservación de la arquitectura tridimensional de los velos en sus postes comisurales y evitar los daños de un crimpado en el pericardio sean los que marquen la diferencia entre las prótesis quirúrgicas y percutáneas. Hasta entonces, sólo queda esperar. 

REFERENCIA:

Bavaria JE, Griffith B, Heimansohn DA, Rozanski J, Johnston DR, Bartus K, et al.; COMMENCE Trial Investigators. Five-year Outcomes of the COMMENCE Trial Investigating Aortic Valve Replacement With RESILIA Tissue. Ann Thorac Surg. 2023 Jun;115(6):1429-1436. doi: 10.1016/j.athoracsur.2021.12.058.