Si el perro es el mejor amigo del hombre, parece que los cerdos pueden serlo de los cirujanos cardiacos y sus pacientes en espera de un trasplante. Y es que, este proyecto del xenotrasplante de corazón, lleva al límite el dicho de que “del cerdo, se puede aprovechar todo”. Está claro que la demanda de órganos es progresivamente creciente en una población con mayores expectativas de calidad y cantidad de vida que van parejas de un crecimiento casi epidémico de formas avanzadas de insuficiencia cardiaca. A tal efecto y aunque nuestro país es líder en donación de órganos y trasplante cardíaco (como pudimos comprobar tras analizar en el blog el registro español de trasplante cardíaco en España 2022), el disbalance oferta y demanda sigue manteniéndose. Diferentes alternativas han sido propuestas para compensar el desequilibrio:
– la aceptación de donantes añosos y hepatitis C positivos, ambos temas tratados en nuestro blog.
– el implante de dispositivos de asistencia ventricular intracorpórea como puente a la candidatura o para reducir la mortalidad en lista de espera, si bien en algunos casos la conversión en terapia de destino es el menor de los males ante un órgano que no llega o una indicación que se pierde. La asistencia ventricular de larga duración en España (registro REGALAD), así como la situación actual y avances en la asistencia ventricular de larga duración han sido también motivo de artículos del blog en el último año.
– la donación en asistolia controlada, que ha mostrado un crecimiento prometedor si bien, en nuestro país, no ha conseguido incrementar el número de trasplantes. Aunque ha demostrado buenos resultados que pueden incluso mejorar a los de la muerte cerebral, probablemente lo que esté ocurriendo es que en aquellos centros que la practican, muchos de los donantes en asistolia controlada son los mismos que los que iban a ser candidatos en muerte cerebral. La donación en asistolia sólo hace que adelantar el proceso y limitar el deterioro de los órganos de los potenciales donantes. Y es que todavía se trata de un programa realizados fundamentalmente en los propios centros trasplantadores, siendo la recepción de órganos desde los centros periféricos fundamentalmente por muerte cerebral. Cuando se puedan extender los programas de donación con sistemas ECMO modificados portátiles para la donación en otros centros, probablemente el programa consiga incrementar la oferta de órganos. Aunque no hemos todavía analizado en el blog artículos que reflejen la donación en asistolia controlada en nuestro país, sí que hemos analizado la situación en Estados Unidos en comentarios realizados en 2023 y 2024.
El pasado junio de 2022 pudimos vivir uno de los hitos de la historia de la Medicina, el primer xenotrasplante de cerdo genéticamente modificado que fue llevado a cabo por el grupo de investigación de la Universidad de Maryland, Baltimore. Si bien el procedimiento fue calamitoso, ya que el paciente sufrió una disección aórtica intraoperatoria que obligó a la corrección durante el procedimiento, entre otras complicaciones, sobrevivió durante 2 meses falleciendo de un cuadro mal explicado, en el que sobrevoló el fantasma de rechazo precoz. Desgraciadamente, la esperanza truncada se unió a la escasa trascendencia que este hecho tuvo en medios de comunicación o redes sociales, y que no hacen sino preocuparme sobre el rumbo de nuestra sociedad. Noticias así quedan prácticamente dentro de un anecdotario que en nada puede compararse a las publicaciones que LIFE hizo a raíz del hito de Barnard.
Este no ha sido el primer intento de xenotrasplante, pues Hardy en la Universidad de Mississippi ya lo hizo con un corazón de chimpancé en 1964, falleciendo el paciente a las dos horas y dando como explicación oficial, para lo que pareció un rechazo hiperagudo, que la víscera era demasiado pequeña para mantener el gasto cardíaco humano. Y tras toda una era sin nuevos intentos, el procedimiento anteriormente comentado se sucedió de dos nuevos implantes con una metodología análoga en junio y julio de 2022 por el equipo de la Universidad de Nueva York en pacientes en muerte encefálica que en sus voluntades previas habían donado su cuerpo a la ciencia. Ambos procedimientos fueron exitosos durante 72 horas, con adecuada función de los corazones implantados, si bien el experimento no se extendió en el tiempo por cuestiones éticas. El equipo de Maryland realizó un segundo trasplante en humano en septiembre de 2023, falleciendo el paciente 4 días más tarde por lo que parecieron signos de rechazo. Ambos candidatos, de 45 y 58 años respectivamente, habían sido rechazados como candidatos a trasplante por presencia de morbilidades.
Hemos hablado del xenotrasplante pero, salvo que procede de un animal en lugar de otro humano, ¿qué implicaciones tiene y por qué han tenido que trascurrir 60 años para poder llevarse a cabo, aún con éxito muy limitado? Los humanos y el muchos primates antropomorfos (como el babuino, que fueron utilizados en las experiencias previas a los casos en humanos), desarrollan inmunidad frente a antígenos presentes en los tejidos porcinos. Este hecho es de gran relevancia en la construcción de las prótesis valvulares, donde son destruidos por medio de la decelularización y las soluciones de aldehídos. Sin embargo, esto no es posible en un órgano vivo, produciéndose una reacción antígeno-anticuerpo que lleva al rechazo hiperagudo. Sin ánimo de complicar la lectura, merece la pena citar los antígenos alfa-Gal, Sd y Neu5Gc. De hecho, los seres humanos por el hecho del contacto por la dieta, generan de manera natural anticuerpos frente a los dos últimos antígenos. Para permitir la biocompatibilidad, los cerdos donantes genéticamente modificados son triple knock-out, es decir, no expresan ninguno de los tres anteriores antígenos. Y aunque pudiera parecer suficiente, aún quedan dos escollos por salvar para conseguir la biocompatibilidad:
– El primero se encuentra en relación con daño inmunológico no relacionado con complejos antígeno-anticuerpo como el desencadenado por la isquemia-reperfusión. Conocemos limitadamente el comportamiento del corazón humano ante esta circunstancia pero, en el caso del porcino, se favorece la expresión de genes humanos de CD46, CD55 y CD59, reguladores de la activación del complemento y de los que estos animales carecen. Con esto se limita el daño producido por el complemento humano a los tejidos animales.
– En segundo lugar, existe una disregulación del lecho vascular del cerdo en relación con la función hemostática de la sangre humana, ya que el endotelio porcino no interacciona de la misma forma ni cumple la misma función antitrombótica como lo hace en el hombre. De hecho, el modelo porcino para hemostasia es un mal modelo ya que, respecto del humano, tienen un estado procoagulante. Esto es, se consigue una hemostasia más fácil tras infligir lesión tisular. Pero lo que es válido para el organismo de un cerdo no puede serlo para un corazón porcino en un organismo humano. Este estado procoagulante del endotelio conduciría a una microangiopatía obstructiva/trombótica del injerto, que se compensa potenciando la expresión de agentes anticoagulantes como la trombomodulina y el factor endotelial receptor de la proteína C en los cerdos modificados genéticamente.
El grupo de Maryland ha continuado las investigaciones y trabaja con otros equipos, como el alemán responsable del trabajo que estamos analizando. Este documento recoge las experiencias transmitidas en una reunión a propósito del xenotrasplante. Entre los diferentes avances y perspectivas de futuro, pueden enumerarse:
– Mantenimiento del órgano en condiciones de menor agresión isquémica, ya que el corazón porcino es mucho más sensible que el humano. Por ello, abogan por un mantenimiento en condiciones de perfusión con solución a 8ºC, hiperoncótica, cardiopléjica, hemática, oxigenada y con sustratos añadidos de hormonas y nutrientes, minimizando el tiempo hasta el implante. Esta solución fue utilizada para el primer caso realizado en Maryland.
– Desarrollo de inmunoterapias a la carta, dado que el perfil antigénico de los donantes está más controlado, basada en el bloqueo selectivo de CD40 con anticuerpos monoclonales, cortisona y antiCD20 (rituximab). Este protocolo farmacológico limita el daño renal y la necesidad de monitorización sérica de niveles como con los agentes utilizados para órganos de humano a humano.
– Control del crecimiento del órgano: los cerdos donantes, a la edad de sacrificio, son marcadamente jóvenes. Se trata de una raza capaz de alcanzar los 200-300 Kg de peso y disponer de corazones de 1 Kg, excesivamente grandes para un humano adulto. Esta desproporción planteó un serio desafío en el modelo animal, donde los receptores eran babuinos de a penas 20 Kg. Como ya ha ocurrido con la experiencia con riñones, el órgano seguiría creciendo, causando una desproporción en el receptor humano, de conseguirse supervivencias lo suficientemente largas. Está en proyecto desarrollar nuevos cerdos modificados genéticamente de razas que alcanzan los 70-90 Kg en edad adulta a fin de corregir este problema.
– Selección de receptores más compatibles con los donantes porcinos. Y es que fuera de los tres antígenos anteriormente mencionados para los que existen cerdos genéticamente modificados, es posible que puedan producirse reacciones contra otros tipos de antígenos, que el organismo humano pueda sensibilizarse frente a otros antígenos porcinos o que ya dispongamos de inmunidad natural frente a otros antígenos no controlados. Identificar receptoras humanos sensibilizados podría ser una forma de mejorar la compatibilidad. Al fin y al cabo, sobre todo en el segundo caso de implante en humano, se sospechó la existencia de un componente de rechazo.
– El control microbiológico de los animales es fundamental a efectos de limitar la trasmisión de zoonosis al ser humano. Los agentes más preocupantes serían el virus de la hepatítis E, el citomegalovirus o roseolovirus porcinos. Estos dos últimos tienen similitudes con herpesvirus humanos y, de hecho, fueron trasmitidos al primer caso de donación en humano, pudiendo contribuir al fatal desenlace. Se propone un estricto testado de los cerdos, así como un control riguroso desde el nacimiento para evitar la trasmisión, evitando que las cerdas los amamanten, una de las principales fuentes por las que tiene lugar el contagio. Otro tipo de virus son los retrovirus endógenos porcinos (PERV) que tienen tres subtipos (A-B-C). Estos están integrados en el genoma de casi todos los cerdos. Aunque se han propuesto experiencias de disponer de cerdos libres de PERV-C, no es posible para los PERV-A ni B, que pueden causar infección de las células del humano aunque con significado aún incierto.
– El trabajo adelanta diferentes tipos de reflexiones sobre principios éticos del procedimiento y el marco legal que lo ampara. La argumentación ética parte de que, con el suficiente desarrollo de una técnica con garantías y experiencias que mejoren los resultados obtenidos hasta ahora, quedaría justificado su uso dado que se trata de pacientes rechazados para trasplante cardíaco y que esta alternativa conseguiría equipararse a los resultados de otras anteriormente esbozadas, como la asistencia circulatoria mecánica. Más aún, en aquellos pacientes no candidatos a asistencia ni a trasplante, podrían considerarse como elegibles ante la ominosa perspectiva vital. Con mejores resultados de supervivencia, podrían incluso entrarse a valorar el implante en pacientes a la espera de un órgano humano, sobre todo en medios con limitada disponibilidad. Recordemos que el marco de práctica clínica en medios como, por ejemplo el japonés, hace que la disponibilidad de órganos sea escasa dado que a penas reconocen los criterios de muerte encefálica, sólo considerando como muerte la de causa cardiorrespiratoria. Desde el punto de vista legal, Europa dispone de un marco regulador para productos de terapias avanzadas que ampara tanto a los animales como a los receptores humanos. No obstante, parece diseñado para prótesis e implantes de dispositivos o productos procedentes de animales, pero no estrictamente órganos completos. Por ello, ante este vacío legal, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha denominado una comisión a efectos de legislar este aspecto. Y es que, ahora desde el punto de vista del marco legal, existen países como Alemania, donde la disponibilidad de órganos es limitada fundamentalmente por no ser legales los procedimientos de asistolia controlada y donde este tipo de alternativas, sin embargo, son vistas con especial interés.
COMENTARIO:
Este trabajo permite ponernos al día al respecto de un tema a la par curioso y controvertido. Lleno de un romanticismo propio de los pioneros que comenzaron la carrera del trasplante cardíaco, la aceptabilidad en el contexto asistencial actual viene dada por tratarse de un proyecto de envergadura internacional para conseguir “fabricar” órganos para un volumen creciente de pacientes con muy mal pronóstico. De hecho, a la experiencia de Maryland, se han ido incorporando centros en todo el mundo, compartiendo conocimiento en aras de un objetivo común. Con lo expuesto anteriormente y tras un aspecto de aparente quimera, existe un ingente volumen de investigación, tan seria como original, y un planteamiento totalmente disruptivo. Esperemos que llegue a buen puerto y podamos verlo durante nuestra vida profesional. Así, a pesar de la falta de participación de nuestro país en este proyecto, por lo menos podremos seguir haciendo gala de que “del cerdo nos gustan hasta los andares” y, ahora también, el corazón.
REFERENCIA:
Schmoeckel M, Längin M, Reichart B, Abicht JM, Bender M, Michel S, et al. Current Status of Cardiac Xenotransplantation: Report of a Workshop of the German Heart Transplant Centers, Martinsried, March 3, 2023. Thorac Cardiovasc Surg. 2024 Jun;72(4):273-284. doi: 10.1055/a-2235-8854.
